Repaglinide за лечение на диабет тип 2 в комбинация с metformin



01/10/2011

Repaglinide – инсулинов секретагог, и metformin – инсулинов сенситайзер, са насочени към двата ключови патофизиологични механизма при диабет тип 2 - нарушена инсулинова секреция и повишена инсулинова резистентност, като коригират симултанно и двата различни аспекта на хипергликемията - постпрандиална (репаглинид) и на гладно (метформин)(1)

При пациентите със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) основната цел на лечението е да се поддържа адекватен гликемичен контрол както текущо, така и дългосрочно, като мярка за намаляване на микро-и макроваскуларните усложнения.

Нарушенията в глюкозната хомеостаза при ЗДТ2 имат прогресиращ характер, което налага стъпалообразен алгоритъм на лечение: начална монотерапия (metformin е средство на първи избор, ако няма противопоказания за неговото прилагане), последвана от комбинирана терапия с медикаменти с различен и допълващ се механизъм на действие, предназначени да коригират ключовите дефекти при ЗДТ2 - повишена инсулинова резистентност, намалена инсулинова секреция и прогресивна загуба на бета-клетъчна функция.

Repaglinide е бързодействащ инсулинов секретагог, който стимулира инсулиновата секреция от бета-клетките на панкреаса, като има по-бързо начало и по-кратка продължителност на действие от „класическите” секретагози - сулфонилурейните препарати.

Той е подходящ да се прилага преди основно хранене за намаляване на нивата на постпрандиалната кръвна глюкоза (принципът е „има хранене, взима се преди това таблетка, пропуска се хранене, не се взима таблетка”), което води до подобряване на 24-часовия глюкозен профил и до понижаване на нивата на гликирания хемоглобин (HbA1c).

Metformin е инсулинов сенситайзер, който намалява предимно чернодробната инсулинова резистентност (и съответно понижава продукцията на глюкоза на гладно). Той се свързва и с подобряване на периферното усвояване на глюкозата (от периферните мускули и мастната тъкан) посредством активиране на глюкозните транспортери GLUT-1 и GLUT-4.

Комбинираното прилагане на repaglinide и metformin е подходящо решение, в допълнение на нефармакологичните мерки (диета за загуба на тегло и повишена физическа активност), при пациенти със ЗДТ2, които не могат да поддържат адекватен гликемичен контрол (прицелни стойности на HbA1c<7%) с монотерапия с metformin и които имат повишени стойности на постпрандиалната кръвна глюкоза.

Подобряването на контрола на постпрандиалната кръвна глюкоза е особено ефективно при пациенти с диабет тип 2, които са с леко повишени нива на HbA1c (=/>7%, но <8%) - при тези случаи това улеснява понижението на HbA1c до таргетните стойности (<7%).

Комбинацията от repaglinide и metformin има установен добър профил на ефективност и безопасност за лечение на ЗДТ2.

Още в ранните стадии на заболяването се наблюдава намаление на физиологичните нива на инсулина, които да отговарят на свързаното с приема на храна повишение на глюкозата (плоска крива паради отсъствието на ранен пик или ранна фаза на инсулиновата секреция).

Този начален пик на инсулина е необходим за ефективно потискане на ендогенната продукция на глюкоза и нарушението на този механизъм води до постпрандиална хипергликемия, а тя от своя страна (ако остане неконтролирана) задълбочава метаболититното нарушение поради по-нататъшно влошаване на секреторната функция на бета-клетките.

Постпрандиалната хипергликемия е свързана с увеличена продукция на свободни радикали, водещи до оксидативен стрес и ендотелна дисфункция. С тези нейни нежелани ефекти върху васкулатурата се обяснява установеното в епидемиологични проучвания по-голямо увеличение на сърдечносъдовия риск в сравнение с хипергликемията на гладно.

Постигането на добър контрол на постпрандиалната хипергликемия е важна терапевтична цел с оглед понижението на макроваскуларните усложнения и антихипергликемичните средства, които са ефективни в тази област, предлагат ценно предимство.

Данните от 20-годишното проучване UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) показаха ползите от ранното интензифициране на гликемичния контрол за намаление на микроваскуларните усложнения при ЗДТ2. Редукцията на HbA1c с 1% постигна в това изпитване понижение на свързаната с диабета смъртност с 21%, на миокардния инфаркт - с 14% и на всички свързани с диабета нежелани крайни резултати - с 21%.

С прогресирането на ЗДТ2 монотерапията, независимо от прилаганото средство на първи избор, изчерпва своите възможности да поддържа прицелните стойности на HbA1c. При пациенти с високи изходни нива на HbA1c (8.2–8.4%), монотерапията с метформин е в състояние да постигне добър контрол (<7%) едва при 25% от случаите.

В хода на UKPDS, през първите три години след диагностицирането на диабета половината от участниците са се нуждаели от комбинирана терапия, на деветата година – две трети. Това показва, че комбинираната терапия при ЗДТ2, както и интензифицирането на терапевтичния режим, е по-скоро правило, отколкото изключение.

В допълнение на инсулиновата резистентност, бета-клетъчната дисфункция играе ключова роля за прогресията на нарушението в глюкозната хомеостаза. Както бе установено също в UKPDS, пациентите със ЗДТ2 имат запазена 60% бета-клетъчна функция (доказано с модел за оценка на хомеостазата - HOMA) при диагностициране на заболяването, като през следващите 6 години тя спада до 25%.

Водещата цел на комбинираната терапия с перорални антидиабетни средства при ЗДТ2 е да се коригира инсулиновият дефицит, вследствие на инсулинова резистентност и бета-клетъчна дисфункция. Тези нарушения трябва да съществуват едновременно, за да се изяви клинично диабетната хипергликемия.

Репаглинид, като бързодействащ (прандиален) инсулинов секретагог, постига по-физиологичен инсулинов отговор в периода след нахранване, което води до подобряване на гликемичния контрол при намалени нежелани странични ефекти като хипогликемия и наддаване на тегло (свързани с по-продължителната стимулация на инсулиновата секреция).

Repaglinide специфично усилва ранната фаза на прандиална инсулинова секреция в отговор на повишените нива на глюкозата, което води до по-изразено освобождаване на ендогенен инсулин при хипергликемични състояния. Данни от vitro изследвания показват, че repaglinide е пет пъти по-мощен от glibenclamide за стимулиране на инсулиновата секреция (полумаксимална стимулация съответно 40 и 200 nmol/l).

Репаглинид, прилаган перорално непосредствено преди хранене, е особено ефективен за понижаване на постпрандиалната хипергликемия. Поради тази причина, неговият прием може да бъде адаптиран към промените в режима на хранене (например, непредвидено пропускане на обяда), за разлика от сулфонилурейните препарати (СУП, SU), които не позволяват подобна гъвкавост.

По-ниският риск за хипогликемия с 60%, свързан с репаглинид в сравнение с втора генерация СУП, го правят особено подходящ избор при възрастните пациенти.

Този по-благоприятен профил на безопасност се обяснява с факта, че in vitro repaglinide повишава инсулиновата секреция на бета-клетките само в присъствие на глюкоза, докато глибенкламид стимулира продукцията на инсулин и в отсъствие на глюкоза (глибенкламид не се препоръчва за допълнителна втора линия терапия на ЗДТ2 в съвременните ръководства).

Repaglinide се свързва със сулфонилурейния рецептор-1 (SUR1) в бета-клетъчната мембрана, но мястото на свързване е специфично (различно от това на СУП).

Свързването с Kir6.2/SUR1 затваря ATP-зависимите калиеви канали (K+ATP) като това води до деполаризация на бета-клетъчната мембрана и до отваряне на калциевите канали. Повишеният (в резултат на това) инфлукс на калций в бета-клетката индуцира инсулиновата секреция.

Въпреки че и repaglinide и сулфонилурейните препарати са блокери на Kir6.2/SUR1 в бета-клетките, те стимулират инсулиновата секреция по различен начин. Репаглинид не води до екзоцитоза, която да е независима от неговото действие върху K+ATP, и нормализира глюкозо-зависимото освобождаване на инсулин, без този процес да е свързан с метаболитен стрес за панкреасните острови.

Този медикамент, спадащ към групата на меглинидите, се абсорбира почти напълно след пероралния му прием, като достига пикова плазмена концентрация след около един час и се елиминира от кръвообращението след около 4-5 часа. Когато таблетката с него е взета 15 минути преди хранене, той постига бърз ефект върху инсулиновата секреция, който продължава около три часа и съвпада с времето на повишение на постпрандиалната кръвна глюкоза.

Repaglinide, прилаган самостоятелно, води до значимо понижение на HbA1с, като ефективността му в това отношение не отстъпва на СУП. Поради краткия си плазмен полуживот и липсата на кумулиране при многократна употреба, бързодействиящ инсулинов секретагог се свързва, обаче, с по-нисък риск за хипогликемия.

Изводите за клиничната практика:

- При ЗДТ2 преминаването от монотерапия към комбинирана терапия, която е съобразена с индивидуалните нужди и особености на пациента, е есенциална мярка за поддържане на адекватен гликемичен контрол и забавяне на прогресията на заболяването.

- Ранното назначаване на комбинирана терапия с медикаменти, които имат различен и допълващ се (адитивен) механизъм на действие, се препоръчва в настоящите клинични указания за поведение при диабет тип 2.

- Репаглинид, в сравнение със СУП, води до по-леко увеличение на теглото и до намален риск за хипогликемия. Наред с това, той може да се прилага при пациенти с нарушена бъбречна функция, тъй като се екскретира почти изцяло в жлъчката (метаболизира се от чернодробната микрозомна цитохром P450 ензимна система).

- Честотата на хипогликемичните епизоди (леки или сериозни) при монотерапия с репаглинид е сходна при пациентите с различна степен на бъбречно увреждане. При болните с тежка бъбречна недостатъчност се съобщава за удължаване на полуживота на медикамента при многократното му прилагане, което налага намаление на дозата в сравнение с пациентите с лека до умерена бъбречна дисфункция.

- Repaglinide и metformin осигуряват не само по-добър гликемичен контрол, но и по-стабилен ефект върху теглото, както и по-малко хипогликемични епизоди в сравнение с комбинирането на метформин със СУП, което е особено благоприятно при възрастните хора. Наред с това, комбинацията на метформин с репаглипид се свързва и с по-благоприятен сърдечносъдов профил отколкото тази със СУП или с тиазолидиндион.

Използван източник:

1. Moses R. Combination therapy for patients with type 2 diabetes: repaglinide in combination with metformin. Expert Rev Endocrinol Metab. 2010;5(3):331-342 www.medscape.com/viewpublication/21541