Алгоритми за лечение на диабет тип 2



01/10/2011

Целта на гликемичния контрол при диабет тип 2 е да се постигне и поддържа ниво на гликиран хемоглобин А1с (HbA1c):

- <7%, според EASD и ADA* (Европейската асоциация за изследване на диабета и Американската диабетна асоциация)

- 6.5%, според AACE и ACE* (Американската асоциация на клиничните ендокринолози и Американската колегия на ендокринолозите), ако това не води до увеличаване на честотата на хипогликемиите. При някои пациенти с диабет тип 2 е допустимо поддържането на по-високо ниво (7.5%-7.9%) - това са хора с по-кратка очаквана продължителност на живот, с напреднали диабетни усложнения (автономна невропатия, нарушен усет за долавяне на хипогликемия) и придружаващи сърдечносъдови заболявания (миокардна или мозъчна исхемия, сърдечна аритмия)

При по-голямата част от пациентите с диабет тип 2 не може дългосрочно да бъде поддържан адекватен гликемичен контрол, което налага стъпаловидно добавяне на нови антидиабетни средства в терапевтичния режим. Основните обективни причини за това са:

- комплексната и прогресираща природа на метаболитните нарушения при диабет тип 2, обусловени от няколко патофизиологични дефекта, които взаимодействат помежду и потенцират неблагоприятното си влияние:

- класически нарушения: повишена инсулинова резистентност (нарушено инсулиново действие), намалена секреция на инсулин (секреторен дефект) и повишена чернодробна продукция на глюкоза на гладно (в следствие на другите две нарушения)

- по-нови представи: нарушен инкретинов ефект (намалена секреция и/или резистентност към действието на интестиналния глюкагоно-подобен пептид-1 – GLP-1), което е причина за намалена глюкозо-зависима секреция на инсулин (бета-клетъчна дисфункция) и нарушена супресия на секрецията на глюкагон (алфа-клетъчна дисфункция), като двете нарушения водят до нарушена ранна фаза на прандиалния инсулинов отговор (липса на пик), хиперглюкагонемия (липса на супресия) и постпрандиална хипергликемия

- изчерпване на ефекта на антидиабетните средства, прилагани като монотерапия (независимо от средството на първи избор) поради прогресираща загуба на бета-функция и маса (увеличена апоптоза), което налага добавянето на втори или дори на трети медикамент от друг клас с различен и допълващ се механизъм на действие

- появата на нежелани странични ефекти като хипогликемия (сулфонилурейни препарати, инсулин), наддаване на тегло (сулфонилурейни препарати, инсулин, тиазолидиндиони) и/или отоци (тиазолидиндиони, инсулин)

- увеличаване на честотата и тежестта на хипогликемиите - сериозен нежелан страничен ефект, който може да намали ползите, постигани от дългосрочното подобряване на гликемичния контрол, и дори да доведе до неблагоприятни крайни резултати (увеличаване на сърдечносъдовите исхемични инциденти и на смъртността).

Инкретин-базираните терапии в съвременния алгоритъм за лечение на диабет тип 2

Според последните ревизирани указания за медикаментозно лечение на диабет тип 2, издадени съвместно от ADA и EASD, терапевтичното поведение при диабет тип 2 трябва да включва при последователни стъпки, като монотерапията с metformin (средство на първи избор, ако няма противопоказания за неговото прилагане) трябва да се назначава от момента на потвърждаване на диагнозата, успоредно с мерките за промяна в нездравословния начин на живот.

В този алгоритъм е включена инкретин-базирана терапия с GLP-1 аналози като стъпка 2 (при неефективност на монотерапията с метформин за поддържане на адекватен гликемичен контрол и повишаване на нивото на HbA1c >7%). Към момента на публикуване на указанията (2009) GLP-1 аналозите са класифицирани като по-малко оценени антидиабетни средства поради все още малкия клиничен опит с тях (по време на разработване на указанията преди повече две години).

GLP-1 рецепторните агонисти трябва да се имат предвид когато хипогликемията е особено нежелана и/или отслабването на тегло е основната цел при нива на HbA1c, които са близки до таргетната стойност (<8.0%), смятат авторите на указанията на ADА и EASD.

Общото между терапевтичните алгоритми на EASD/ADA и AACE/ACE (предназначени за пациенти с диабет тип 2 на възраст 18 години или повече и за небременни жени) е, че metformin е предпочитаното средство на първи избор за монотерапия при диабет тип 2 при липса на противопоказания и добра поносимост.

Разликите са в това, че указанията на AACE/ACE са по-либерални - посочват много други антидиабетни средства и стратегии, поради което разширяват възможностите за избор на практикуващия лекар за постигане на прицелните нива на HbA1c. Освен това, те позволяват начално стратифициране на пациентите и по-голяма гъвкавост при определяне на индивидуалните цели за гликемичен контрол.

В терапевтичния алгоритъм на AACE/ACE инкретин-базираните терапии с DPP-4 инхибитори и GLP-1 аналози са посочени като приоритетен избор с оглед на тяхната значима глюкозо-понижаваща ефективност при минимален риск за хипогликемия и благоприятен ефект върху теглото (загуба или липса на промяна).

Обратно, сулфонилурейните препарати (СУП, SU) не са класифицирани като подходящо средство за начална монотерапия (при невъзможност за прилагане на метформин), като предимство имат алфа-глюкозидазните инхибитори или pioglitazone. СУП се посочват като една от възможностите за двойна терапия (като се конкурират за тази си позиция с глинидите).

Преминаването към лечение с инсулин, според алгоритъма на AACE/ACE, трябва да става след изчерпване на възможностите на тройната терапия, която трябва да включва метформин и DPP-4 инхибитор (или GLP-1 аналог), тиазолидиндион и СУП (или глинид).

Обичайно терапия с инсулин се започва при пациенти с диабет тип 2, при които тройната комбинация от перорални глюкозо-понижаващи средства (със или без GLP-1 рецепторен агонист) не може да постигне целите за гликемичен контрол или при болни с нива на HbA1с>9.0% и симптомна хипeргликемия, лекувани или нелекувани преди това с медикаментозна антидиабетна терапия.

При пациенти с неадекватно контролиран диабет тип 2 с перорална терапия, GLP-1 аналозите (exenatide два пъти дневно или liraglutide еднократно дневно) осигуряват еквивалентно или по-голямо намаление на HbA1с, като освен това водят до редукция на телесното тегло с 2-3 kg, както и до минимален или липсващ риск за хипогликемия в сравнение с терапията с инсулин (glargine еднократно дневно или предварително смесен инсулин два пъти дневно).

Пероралните DPP-4 инхибитори са особено подходящи при пациенти с намалена ендогенна секреция на инсулин, които могат да имат висок риск за хипогликемия при лечение със СУП.

GLP-1 рецепторните агонисти (GLP-1 аналози) са от най-голяма полза като допълнителна терапия при пациенти, при които пероралните антидиабетни средства не могат да поддържат адекватен гликемичен контрол.

Индивидуализиране на терапията

Ясно е, че предпочитана терапия при диабет тип 2 е тази, която не води до хипогликемия и до увеличение на теглото и има благоприятно съотношение полза:риск.

Поради това, терапевтичният подход на лекаря трябва да е персонализиран, като трябва да се избира „оптимален” или „подходящ” за конкретния пациент подход за подобряване на гликемичния му контрол при най-ниска степен на нежелани странични ефекти.

За много от пациентите с диабет тип 2, особено за по-възрастните хора, „агресивният” или „интензивният” подход е нереалистичен за изпълнение, като може да бъде дори вреден.

Изводите за клиничната практика:

1. Промяната в стила на живот (диета и редовна физическа активност) могат да подобрят значимо нивото на гликирания хемоглобин А1с при пациентите с диабет тип 2, но не трябва да се очаква те да постигнат по-голямо понижение на изходното ниво от 1%

2. Повечето антидиабетни средства, използвани като монотерапия, могат да доведат до редукция на А1с с 1%, като двойната терапия може да постигне понижение с още 1%

3. Metformin е средство на първи избор за лечение на диабет тип 2

4. При пациентите с висок риск за тежка хипогликемия или с висок риск за влошаване на крайните сърдечносъдови резултати в следствие на хипогликемия трябва да се избягва употребата на СУП, особено на дългодействащи СУП

5. При пациентите с диабет тип 2 трябва да се прилага персонализирана терапия в зависимост от фенотипните им характеристики. Това означава:

- първо да се определят индивидуалните цели за контрол

- второ да се изберат най-подходящите средства за тяхното реализиране при конкретния пациент (оптималното съотношение полза:риск)

6. Принципно, таргетната стойност на A1c е <7%. При млади пациенти без придружаващи заболявания тази цел е оправдана (<7%-6.5%). Има доказателства, че при подобна популация болни интензивният гликемичен контрол намалява риска за микроваскуларни усложнения (най-вече за диабетна нефропатия), а вероятно и за макроваскуларни усложнения, ако се контролират и останалите сърдечносъдови рискови фактори

7. Обратно - при пациенти в напреднала възраст, с коронарна артериална болест, с диабетни усложнения (микро- и макроваскуларни) и анамнеза за тежка хипогликемия - целите за гликемичен контрол трябва да са по-умерени (>7-7.5%). Има доказателства, че при подобна група болни интензивният гликемичен контрол не води до намаляване на риска за макроваскуларни усложнения и дори може да доведе до влошаване на крайните резултати

Д-р Диляна ЯНКОВА

В следващите статии в рубрика Стратегия може да четете за различните видове антидиабетни средства - DPP-4 инхибитори (vildagliptin), GLP-1 аналози (liraglutide), алфа-глюкозидазни инхибитори (acarbose) и бързодействащи инсулинови секретагози (repaglinide)

* ADA/EASD - American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes

AACE/ACE - American Association of Clinical Endocrinologists)/American College of Endocrinology)

Използвани източници:

1. Bennett W., Maruthur N., Singh S. et al. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Ann Int Med. 2011;154:602-613 www.annals.org

2. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for clinical practice for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan. American Endocr Pract. 2011;17(Suppl 2):1-53 http://aace.metapress.com/content/t7g5335740165v13/fulltext.pdf

3. Zoungas S., Patel A., Chalmers J. et al. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med. 2010;363:1410-1418 www.nejm.org

4. Skyler J., Bergental R., Bonow R. et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials. Diabetes Care 2009;32:187-192 http://care.diabetesjournals.org