Диабет и заболявания на щитовидната жлеза



01/06/2011

Хормоните на щитовидната жлеза имат значителен ефект върху глюкозната хомеостаза. Нарушеният глюкозен толеранс (НГТ) е свързан с хипертиреоидизъм, за който бе доказано, че се характеризира с инсулинова резистентност, според публикация в British Journal of Diabetes and Vascular Disease (1).

Автоимунните тиреоидни заболявания са по-често срещани при диабет тип 1 (ДТ1) в резултат на общи патологични механизми, докато при пациенти с диабет тип 2 (ДТ2) честотата на хипо- и хипертиреоидизъм е сходна с тази в общата популация.

При ДТ2 обаче се установява висока честота на субклинични форми на хипертиреоидизъм и хипотиреоидизъм, който от своя страна е свързан с по-висок сърдечносъдов риск.

Докато за положителния терапевтичен ефект на нормализирането на хипо- и хипертиреоидизма няма спорове, към момента няма достатъчно проучвания за лечението на субклиничните тиреоидни заболявания при диабет.

Терминът “тиреоиден диабет” в по-ранни проучвания описваше влиянието на излишъка на тиреоидни хормони върху влошаването на гликемични контрол, като повече от век много изследвания бяха фокусирани върху връзката между диабет и заболяванията на щитовидната жлеза.

Хипо- и хипертиреоидизмът са прогресиращи ендокринни нарушения, тежестта на които варира от леки случаи на биохимични аномалии без симптоматика на излишък (или недостиг) на тиреоидни хормони, до много тежки случаи, които могат да завършат с животозастрашаваща тиреотоксиксична криза или микседемна кома.

Според проучването NHANES III, около 4.6% от населението в САЩ е с хипотиреоидизъм (0.3% клиничен и 4.3% сублиничен), а 1.3% са с хипертиреоидизъм (0.5% клиничен и 0.7% субклиничен). Честотата на прогресия от субклиничен към клиничен хипотиреоидизъм е 5-15% годишно, като с особено повишен риск са жените с позитивни тиреоидни антитела.

Субклиничният хипотиреоидизъм (най-честата форма на тиреоидно заболяване), е по-чест при жени в напреднала възраст, като достига 20% в групата >60 години. Това се дължи на повишението с възрастта на нивата на серумния TSH (тиреоид-стимулиращия хормон), както установи допълнителен анализ на резултатите от NHANES.

Счита се, че нива на TSH до 7.5 mcU/ml са нормални при пациенти >80 години.

Субклиничният хипертиреоидизъм също е по-чест в напреднала възраст. Честотата на прогресия на клиничната тиреотоксикоза е около 5% годишно, като с особено повишен риск са пациентите с унифокална или мултифокална автономия на щитовидната жлеза

Основни причини за хипо- и хипертиреоидизъм са съответно тиреоидитът на Hashimoto и болестта на Graves, като и двете заболявания в основата си са автоимунни. След като и ДТ1 има автоимунна генеза, не е учудващо съпътстващото развитие на диабет и тиреоидна дисфункция.

Някои генетични фактори също допринасят за едновременното развитие на автоимунния тиреоидит (АИТД) и ДТ1, като връзката между тях се счита за един от вариантите на автоимунния полигландуларен синдром. Локус MHC на хромозома 6р21 се смята за един от общите локуси на двете заболявания.

PTPN22, който кодира лимфоидната тирозин фосфатаза (негативен регулатор на Т-клетъчния антигенен рецептор, CD3) и цитотоксичният Т-лимфоцитен антиген-4 (CTLA4), са доказани като два основни предразполагащи гена за ДТ1 и AИТД.

Резултати от редица проучвания показват, че честотата на AИТД е по-висока от тази на диабет тип 1. Някои изследователи съобщават, че тиреоидна дисфункция се среща при 31.4% от жените с ДТ1.

При деца с ДТ1, позитивните тиреоидни антитела могат да се увеличат с до 20%, като 3-8% от децата и подрастващите с ДТ1 развиват автоимунен хипотиреоидизъм. Постпарталният тиреоидит (с честота 4-6%) е три пъти по-висок при жените с ДТ1.

Въпреки че тиреоидните заболявания (клинични или субклинични) са сравнително чести при диабет тип 1, резултати от австралийско изследване при жени с ДТ2, без данни за тиреоидно заболяване, показват, че субклиничният хипотиреоидизъм е чест и при тях. Повишен риск за AИТД е установен при възрастни с диабет и GAD65 антитела (LADA – латентен автоимунен диабет при възрастните), като тези данни са потвърдени и при деца с ДТ1.

Честотата на субклиничен хипотиреоидизъм е по-висока при пациенти с метаболитен синдром, отколкото при хора без заболяването. Дислипидемията, затлъстяването, инсулиновата резистентност и повишения риск за ранното развитие на атеросклероза и исхемична болест на сърцето (ИБС) са компоненти и на двете ендокринни нарушения.

Високата честота и на двете ендокринопатии налага пациентите с диабет да се изследват за наличие на тиреоидни нарушения. При деца и подрастващи с диабет тип 1 се препоръчва скрининг, който трябва да изследва TSH до няколко седмици след диагностицирането на ДТ1 и постигането на ефективен метаболитен контрол.

При нормални стойности на TSH, изследването трябва да се повтори след 1-2 години. При наличието на тиреоидна дисфункция или тиреомегалия се препоръчват допълнителни функционални тестове. По отношение на диабета, към момента няма единно становище дали скринингът за тиреоидни заболявания трябва да е задължителен.

Общи патологични механизми за болести на щитовидната жлеза и диабет

Хормоните на щитовидната жлеза имат значим ефект върху глюкозната хомеостаза. Те включват промени в: нивата на циркулиращия инсулин и контрарегулаторните хормони, интестиналната абсорбция, чернодробната продукция и усвояване на глюкозата от периферните тъкани (мускули и мастна тъкан).

Отдавана е установено, че тиреоидните хормони действат върху черния дроб, скелетните мускули и адипозната тъкан - основните места на действие и на инсулина.

От една страна, тиреоидните хормони противодействат на ефектите на инсулина и стимулират чернодробната глюконеогенеза и глюкогенолиза (инсулинов антагонизъм), а от друга - увеличават експресията на гени като GLUT-4 и фосфоглицерат киназата, участващи съответно в глюкозния транспорт и глюколизата, и улесняват усвояването на глюкозата в периферните тъкани (инсулинов синергизъм).

Наскоро бе открит друг ген, който регулира тиреоидните хормони в култура от човешки фибробласти (транскрипционен фактор HIF-1алфа), отговорен за повишената експресия на гликолитични ензими и глюкозни транспортери.

Дисфункцията на щитовидната жлеза има значителен ефект върху глюкозния контрол – нарушава се балансът на глюкозната хомеостаза.

Инсулиновата резистентност, която е свързана основно с повишена чернодробна глюконеогенеза, се характеризира с увеличени тиреоидни хормони, което обяснява защо се нарушава гликемичният контрол при пациенти с диабет, развиващи хипертиреоидизъм.

Болните с тиреотоксикоза имат повишен глюкозен обмен с увеличена абсорбция на глюкоза в гастроинтестиналния тракт, постабсорбтивна хипергликемия и повишена чернодробна продукция на глюкоза.

При тях се регистрират и увеличени нива на инсулин и проинсулин на гладно и постпрандиално, повишени концентрации на свободни мастни киселини и повишен транспорт и утилизация на глюкоза в периферните тъкани.

Навлизането на големи количества глюкоза в периферните тъкани води до повишен метаболизъм чрез не-оксидативния път. Големите количества лактат от клетките се връщат в черния дроб и участват в цикъла на Cori, където четири молекули аденозин трифосфат (АТР) се изразходват за всяка синтезирана молекула глюкоза.

Въпреки че преминаването на глюкоза в периферните тъкани е описано като нормално или увеличено, при хипертиреоидизъм се наблюдава намалена инсулинозависима периферна глюкозна утилизация. По отношение на инсулиновата секреция, тиреотоксикозата може да е свързана с нормална, намалена или увеличена бета-клетъчна функция.

Предполага се, че излишъкът на проинсулин може да е причина за хиперинсулинемия, в сравнение с еутиреоидни пациенти. Нови проучвания доказаха, че тиреоидните хормони увеличават бета-клетъчната апоптоза и че това може да е един от важните фактори, отговорни за влошения глюкозен толеранс при тиреотоксикоза.

При хипотиреоидизъм също е засегната глюкозната хомеостаза, макар и не толкова очевидно. Хипотиреоидизмът е свързан с намален синтез на глюкоза в черния дроб, което компенсира инсулиновата резистентност на черния дроб и периферните тъкани и повишените нужди от инсулин за ефективен гликемичен контрол при пациентите с диабет.

По отношение на бета-клетъчната функция са налице нормални или намалени базални плазмени нива на инсулин, което съответства на тезата за намалена ендогенна продукция на глюкоза при хипотиреоидизъм.

Но вече бяха описани и случаи на повишена (стимулирана от кръвната глюкоза) инсулинова секреция, което се обяснява с повишена инсулинова резистентност.

Макар че повечето от тези механизми са описани при клиничен хипотиреоидизъм, за инсулинова резистентност се съобщава и при субклинични форми на хипотиреоидизъм, което е още един възможен механизъм за връзката между субклиничния хипотиреоидизъм и сърдечносъдовия риск.

Взаимодействието между инсулиновата резистентност и намалената тиреоидна функция може би е ключова детерминанта за по-атерогенния липиден профил в тази популация болни.

Макар че тиреоидният статус (оценен чрез плазмените нива на хормоните) е ключов индикатор за глюкозната хомеостата, интрацелуларните Т3 системи също са от важно значение.

Хормоналният сигнал се модулира на локално ниво от интрацелуларната концентрация на Т3 чрез дейодиназите и релативната концентрация на Т3 рецепторните изоформи, ко-активатори и ко-репресори.

Тези системи водят до тъканно специфично действие на тиреоидните хормон, което е относително независимо от циркулиращите нива на тиреоидни хормони. Полиморфизмът на Thr92Ala (threonine 92 alanine), който определя ниска активност на тип 2 дейонидазата, е свързан с инсулинова резистентност при част от хората и е добър пример за скрити регулаторни механизми.

Терапия при тиреоидни заболявания

Съвременното лечение на хипертиреоидизма включва медикаменти, приложение на радиоактивен йод или операция. Хипотиреоидизмът се лекува основно чрез заместителна терапия с levothyroxine.

По отношение на субклиничните форми на двете заболявания, все още съществуват различни становища, като в много случаи се предпочита индивидуализиране на терапията. При избора на лечение на субклинични нарушения, трябва да се има предвид наличието на сърдечносъдови рискови фактори при болните с диабет.

Сулфонилурейните препарати (СУП), предимно от първа генерация, могат да потиснат синтеза на тиреоидни хормони и да доведат до СУП-индуциран хипотиреоидизъм. Някои данни показват, че СУП от втора генерация (glibenclamide, gliclazide) могат да доведат по хиперплазия на жлезата и до намалено поемане на радиоактивния йод, особено при продължителната им употреба.

Metformin намалява нивата на тиреотропин при болни с диабет и с първичен хипотиреоидизъм на лечение с тироксин заместваща терапия.

Тиазолидиндионите могат да индуцират тиреоид-асоциирана офталмопатия (ТАО), а миопатията е много по-честа при приложение на статини при болни с диабет и недиагностициран хипотиреоидизъм.

Диабет и тиреоидни заболявания - дългосрочна заболеваемост и смъртност

Само няколко проучвания досега са изследвали ефектите на субклиничната тиреоидна дисфункция при болни с диабет.

В едно от тях, субклиничният хипотиреоидизъм е бил свързан с по-висока честота на невропатия, след корекция на резултатите според възраст, пол и степен на гликемичен контрол (нива на HbA1c).

След период на наблюдение от четири години е установено, че субклиничният хипотиреоидизъм води до по-висока честота на сърдечносъдови събития при болни с диабет тип 2, макар че разликата е несигнификантна след корекция на резултатите за съотношението албумин/креатинин в урината.

В друго проучване върху 1170 болни с ДТ2, субклиничният хипотиреоидизъм е свързан с по-висока честота на ретинопатия, в сравнение с еутиреоидните пациенти.

Анализ на данни от 382 жени с диабет тип 2 от изследването Fremantle Disease Study показват гранична значимост на серумния TSH върху общата смъртност. Мета-анализ установи, че в сравнение с еутиреоидните контролни пациенти, субклиничният хипотиреоидизъм увеличава с 1.49 пъти релативния риск за обща смъртност.

Ретроспективен анализ на база-данни с 6540 пациенти с диабет (средна възраст 73 години) показа по-ниска смъртност в групата с повишен изходен TSH, в сравнение с еутиреоидната контрола.

Тези резултати подкрепят схващането, че по-високият риск за летален изход при субклиничен хипотиреоидизъм се наблюдава основно при хора над 65-годишна възраст.

Обсъждане

Влиянието на тиреоидните хормони върху глюкозния метаболизъм е известно отдавна. При болните с тиреотоксикоза обикновено глюкозния контрол се нарушава, ако е налице тиреоидна декомпенсация.

Докато повечето тиреоидни нарушения се срещат при пациенти с диабет тип 1, в резултат на общи автоимунни механизми, за подобна честота се съобщава и при ДТ2. При случаите с метаболитен синдром се съобщава за много по-висока честота на субклиничен хипотиреоидизъм.

Едновременното наличие на диабет и тиреоидни нарушения е свързано с повишена дългосрочна заболеваемост и смъртност. Макар че предимствата на ефективната терапия при клинично изразено тиреоидно заболяване са ясни, поведението при субклиничен хипотиреоидизъм или хипертиреоидизъм все още е обект на обсъждане.

Към момента се приема, че е уместно индивидуализиране на терапията, особено при наличие на инсулинова резистентност, дислипидемия или диабет. Повишеният сърдечносъдов риск в тези случаи налага сериозно обмисляне на терапията на субклиничните форми на тиреоидните заболявания.

Д-р Ивайло ТРАЯНОВ

Използван източник:

1. Brenta G. Diabetes and thyroid disorders. British Journal of Diabetes and Vascular Disease 2010; 10 (4): 172-177 http://dvd.sagepub.com