Vildagliptin като монотерапия или в комбинация с metformin



01/04/2011

Vildagliptin (Galvus(r), Novartis) е перорален ефективен инхибитор на ензима дипептидил пептидаза-4 (dipeptidyl peptidase-4, DPP-4), който е изследван в редица рандомизирани клинични проучвания като монотерапия (при нелекувани до момента пациенти със захарен диабет тип 2) или като комбинирана терапия с други перорални глюкозо-понижаващи средства, особено с metformin, когато бигванидът не може самостоятелно да поддържа добър гликемичен контрол (1).

Vildagliptin се свързва ковалентно с каталитичния участък на ензима DPP-4 и постига удължено инхибиране на неговото действие. В резултат на това, нивото на нативния инкретин глюкагоно-подобен пептид-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) се запазва по-дълго време повишено както след нахранване, така и на гладно.

Тъй като DPP-4 инхибиторът подобрява чувствителността на бета- и алфа- клетките на панкреаса към глюкозата, това води до промяна в синтеза и секрецията на инсулин (увеличаване) и в секрецията на глюкагон (потискане). Контролът на кръвната глюкоза постпрандиално и на гладно се подобрява при нисък риск за хипогликемия (0.5%, който е сравним с плацебо - 0.3%) и неутрален ефект върху телесното тегло.

Резултатите от обединен анализ на 38 проучвания с продължителност над две години показват, че терапията с vildagliptin не е свързана с повишен риск за чернодробни инциденти или увеличение на чернодробните ензими, показващо чернодробна токсичност, или с повишен риск за панкреатит, токсични кожни ефекти и инфекции (2).

Galvus(r) в доза 50 mg два пъти дневно е показан за приложение в комбинация с metformin или тиазолидиндион (pioglitazonе в ЕС), а в доза 50 mg еднократно дневно, в комбинация със сулфонилуреен препарат (СУП), при пациенти със захарен диабет тип 2, които не могат да поддържат добър гликемичен контрол (ниво на гликиран хемоглобин (HbA1c)<7% с монотерапия със съответните перорални хипогликемични средства.

На пазара е налична и комбинацията в една таблетка vildagliptin/metformin (Eucreas(r), Novartis), а metformin е препоръчваната понастоящем терапия на първи избор при захарен диабет тип 2 (ЗДТ2).

Прилаган като монотерапия при пациенти със ЗДТ2, vildagliptin постига сходно понижение на нивата на гликирания хемоглобин (HbА1с) в сравнение с acarbose (-1.0%), но има по-слаба ефективност от metformin (-1.5%). Vildagliptin има неутрален ефект върху теглото, докато metformin води до средна загуба на 2.5 kg, но и до значимо повече гaстроинтестинални странични ефекти (3).

Vildagliptin не е свързан с риск за хипогликемия или наддаване на тегло, а това са двата основни нежелани странични ефекта на инсулиновите секретагози (особено СУП) и на инсулина.

Vildagliptin като комбинирана терапия с metformin осигурява по-добър гликемичен контрол (значимо по-голямо понижение на HbA1c), отколкото всяко едно от двете глюкозо-понижаващи средства, прилагано самостоятелно при пациенти със ЗДТ2, показват резултатите от 24-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, контролирано проучване (4).

В изследването са участвали нелекувани до момента с глюкозо-понижаващи средства пациенти със ЗДТ2 (n=1179), с изходни нива на HbA1c 7.5-11%, които са били разделени в четири групи, според прилаганата терапия (комбинирана или монотерапия): 1. vildagliptin и висока доза metformin (50 mg + 1000 mg два пъти дневно); 2. vildagliptin и ниска доза metformin (50 mg + 500 mg два пъти дневно); 3. vildagliptin (50 mg два пъти дневно) или 4. metformin висока доза (1000 mg два пъти дневно).

Първичната цел на проучването е да се сравни понижението на изходните нива на HbA1c в края на 24-ата седмица.

При участниците с по-ниски изходни нива на HbA1c (8.6-8.7%) е било постигнато понижение и в четирите групи, като ефектът е бил най-изразен при комбинирана терапия vildagliptin и висока доза metformin. Средните промени в HbA1c са били съответно: -1.8% (в група 1), -1.6% (в група 2), -1.1% (в група 3) и -1.4% (в група 4).

При пациентите с по-високи изходни нива на HbA1c (=/>10%) промяната в този обективен показател за степента на гликемичен контрол е била съответно: -3.2%, -2.7%, -1.5% и -2.6%.

Не е била наблюдавана повишена честота на хипогликемия или на тежка хипогликемия в двете групи на комбинирана терапия в сравнение с получавалите двете глюкозо-понижаващи средства поотделно. Не е документирана и разлика в телесното тегло.

Комбинираната терапия с vildagliptin и ниска доза metformin е постигнала по-голямо понижение на HbA1c при по-добър профил на стомашно-чревна поносимост в сравнение с монотерапията с висока доза metformin.

При пациенти със ЗДТ2, нелекувани преди това с глюкозо-понижаващи средства, комбинацията между vildagliptin и ниска или висока доза metformin е по-ефикасна от монотерапията с всяко едно от двете средства, при добър профил на поносимост и нисък риск от хипогликемия (4).

Поради потенциалните си възможности да намали нуждата от висока доза metformin, vildagliptin, добавен към ниска доза metformin, е предпочитаният избор пред повишаване на дозата на бигванида до максимално ефективната доза, тъй като това позволява на пациентите да постигнат еквивалентен или по-добър контрол на HbA1c при намалена честота на гастроинтестинални странични ефекти, свързани с приема на по-високи дози metformin.

В рандомизирани контролирани проучвания комбинацията vildagliptin/metformin постига еквивалентно понижение на HbA1c в сравнение с pioglitazone/metformin или със СУП/metformin, но без да води до значим риск от хипогликемия и наддаване на тегло (5).

Изводите за клиничната практика:

- Vildagliptin е представител на нов клас перорални антидиабетни средства, които са селективни и обратими инхибитори на дипептидил пептидаза-4 - ензимът, който инактивира инкретиновите хормони (GLP-1 и GIP), а те играят важна роля в поддържането на глюкозната хомеостаза

- Metformin е установена първа линия терапия на захарен диабет тип 2 - той е бигванид (единствен представител на класа) и повишава чернодробната (главно действие) и периферната инсулинова чувствителност

- Комбинацията в една таблетка vildagliptin/metformin е одобрена за употреба при пациенти със захарен диабет тип 2, които не могат да постигнат адекватен контрол на кръвната глюкоза при прием на максимално ефективна доза на metformin, прилаган самостоятелно, или в случаите, в които пациентите приемат metformin и vildagliptin в отделни таблетки

- В плацебо-контролирани клинични проучвания общата честота на нежеланите събития не се различава в групите на комбинирана терапия vildagliptin/metformin в сравнение с metformin

- Наличните данни подкрепят използването на vildagliptin като подходяща втора линия, която да се добавя към metformin при пациенти със захарен диабет тип 2, нуждаещи се от комбинирана терапия

Използвани източници:

1. Keating G. Vildagliptin: a review of its use in type 2 diabetes mellitus. Drugs 2010; 70 (16): 2089-2112 http://adisonline.com/drugs/Pages/default.aspx

2. Schweizer A., Dejager S., Foley J., Kothny W. Assessing the general safety and tolerability of vildagliptin: value of pooled analyses from a large safety database versus evaluation in individual studies. Vascular Health and Risk Management 2011; 7:49-57 www.dovepress.com/vascular-health-and-risk-management-journal

3. Goke B, Hershon K, Kerr D et al. Efficacy and safety of vildagliptin monotherapy during 2-year treatment of drug-naive patients with type 2 diabetes: comparison with metformin. Hormone Metab Res. 2008;40:892-895 www.thieme.com

4. Bosi E., Dotta F., Jia Y., Goodman M. Vildagliptin plus metformin combination therapy provides superior glycaemic control to individual monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2009;11(5):506-15 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1463-1326

5. Tahrani А., Piya M, Barnett A. Drug evaluation: Vildagliptin-metformin single-tablet combination. Adv Ther. 2009;26(2):138-154 www.advancesintherapy.com