Инкретин-базирани терапии: GLP-1 аналози за лечение надиабет тип 2



01/04/2011

Два аналога на глюкагоно-подобния пептид-1 (GLP-1) - exenatide (Byetta® Eli Lilly) и liraglutide (Victoza® на Novo Nordisk) - са одобрени понастоящем да се прилагат за лечение на диабет тип 2 в двойна комбинация с metformin или със сулфонилуреен препарат (при невъзможност да се използва metformin), или в тройна комбинация с metformin и СУП, или с metformin и тиазолидиндион (в ЕС е разрешен само pioglitazone).

GLP-1 аналозите, след подкожната им инжекционна доставка, директно активират рецепторите на GLP-1 (GLP-1 R), като във фармакологични дози постигат:

- по-голямо понижение на хемоглобин А1с (HbA1c) и по-изразена загуба на телесно тегло отколкото инхибиторите на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4)

- сравнимо понижение на HbA1c със сулфонилурейните препарати (СУП), но без увеличение на риска за хипогликемия, за разлика от инсулиновите секретагози като СУП

Поради повишената честота на хипогликемията, при комбинация на GLP-1 аналог (GLP-1 рецепторен агонист - GLP-1 RА) със СУП може да се наложи намаление на дозата на инсулиновия секретагог.

Еxenatide и liraglutide са аналози на GLP-1, които са резистентни на протеолитичната активност на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) - ензимът, който разгражда напълно ендогенно-секретирания GLP-1 за около три минути.

Думата incretin произлиза от Intestinal seCRETion of insulIN (интестинално стимулиране на инсулиновата секреция, инкретинов ефект). През 60-ге години на миналия век е установено, че пероралният прием на глюкоза води до по-силен инсулинов секреторен отговор отколкото интравенозното приложение на глюкоза. Инкретиновият ефект е отговорен за 70% от секрецията на инсулин при здравите хора.

GLP-1 аналозите понижават телесното тегло, като това уникално тяхно предимство се дължи на коригиране на две основни хранителни нарушения при диабет тип 2 - повишения апетит (централномозъчно сигнализиране) и ускореното изпразване на стомаха.

Тези инкретин-базирани терапии се свързват и с други благоприятни извънпанкреасни ефекти (миокард, съдов ендотел, скелетни мускули…).

Exenatide (инкретинов миметик) има 53% сходна последователност на свързване на аминокиселините в полипептидната верига с ендогенно секретирания човешки GLP-1, а при liraglutide (рекомбинантен аналог на GLP-1) степента на хомоложност с ендогенно-секретирания GLP-1 е 97% (36 от 37 аминокиселини).

Дългодействащата верия на еxenatide за еднократно седмично подкожно инжектиране (Bydureon® на Eli Lilly и Amylin Pharmaceutical) очаква регистрация за приложение в ЕС, след като получи препоръка от CHMР (Committee for Medicinal Products for Human Use) към Европейската лекарствена агенция (ЕМА). Bydureon се свързва с допълнително понижение с още 0.2% на HbA1c в сравнение с Byetta.

Exenatide е синтетична версия на exendin-4 (изолиран от слюнката на гигантската рептилия Heloderma suspectum, наричана на английски език Gilla monster).

Този инкретинов миметик се инжектира подкожно два пъти дневно (BID) един час преди сутрешната закуска и вечерята (достига пикови плазмени концентрации на втория час след апликацията) и има време на полуживот 2.5 часа.

Има предимно бъбречен клирънс, поради което е противопоказан при тежка бъбречна недостатъчност (намалена скорост на гломерулна филтрация). Не трябва да се прилага и при пациенти със заболявания на стомашночревния тракт.

Данни от рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания (изследователска програма AMIGO*) показват, че еxenatide понижава нивата на хемоглобин А1с (НbA1c) с почти 1% (-0.8-0.9%), в сравнение с плацебо, и намалява телесното тегло с 1.6-2.8 kg (средно -1.3 kg) за период от 30 седмици приложение.

Глюкозо-понижаващата ефективност и загубата на тегло, постигани от лечението с Byetta, се запазват за период от най-малко три години, според данните от удължени наблюдения.

Основните странични действия на GLP-1 аналозите са гастроинтестинални смущения (гадене, повръщане) и риск за хипогликемия при комбинираното им прилагане със СУП.

Liraglutide е по-ефективен от еxenatide за понижаване на НbA1c (-1.0-1.6%), според данни от изследователската програма LEAD*), като наред с това води до редукция на теглото (-0.2-2.8 kg за 26 седмици терапия), намалява систолното артериално налягане с около 6 mmHg (най-вероятно поради увеличена натриуреза) и подобрява липидните показатели (общ холестерол, LDL-холестерол, свободни мастни киселини ) и други маркери за повишен сърдечносъдов риск при пациентите с диабет тип 2 (С-реактивен протеин - CRP, мозъчен натриуретичен пептид - BNP).

Потенциалните сърдечносъдови протективни възможности на Victoza ще се изследват от петгодишното международно, многоцентрово, фаза 3b, рандомизирано клинично проучване LEADER*, в което участват 9 000 пациенти с диабет тип 2.

Човешкият и рекомбинантният GLP-1 се свързват със следните благоприятни сърдечносъдови възможности: предпазват миокарда в условия на исхемия (изследване при плъхове); подобряват сърдечната функция (проучване при хора); подобряват ендотелната функция (проучване при хора) и разширяват артериите (in vitro изследване).

Смята се, че вазодилатативните ефекти (ендотелно-зависима вазодилатация) на GLP-1 се осъществяват посредством неговите рецептори в ендотела (GLP-1 R). GLP-1 аналозите стимулират GLP-1 R в ендотела (и миокарда), което вероятно води до усилване на съответните съдови реакции.

Victoza има време на полуживот 13 часа (максимален ефект между 8 и 12-ия час след подкожно инжектиране), което позволява еднократна дневна апликация (QD), независимо от периодите на хранене.

Няма установен специфичен орган като водещ път за елиминиране на liraglutide. Той не трябва да се използва при умерена до тежка бъбречна дисфункция (скорост на гломерулна филтрация <60 ml/min/1.73m2) или чернодробно заболяване, както и при пациенти с чревно заболяване или диабетна гастропареза.

Във фаза 3 клинични проучвания се намират още два дългодействащи, DPP-4 резистентни, GLP-1 агонисти: lixisenatide (Sanofi-Aventis) за еднократна дневна доставка и albiglutide (Syncria® на GSK) за еднократно седмично подкожно инжектиране.

Третият дългодействащ GLP-1 агонист - taspoglutide (Roche), демонстрира във фаза 3 клинично проучване по-висока от очакваната честота на реакции на свръхчувствителност (вероятно поради образуването на повече лекарствени антитела), поради което бе изтеглен от по-нататъшни клинични изпитвания през юни 2010.

Доказателство, че GLP-1 аналозите могат да подобряват панкреасната бета-клетъчна функция (водещата причина за появата и прогресията на диабет тип 2) предостави мета анализ на шестте проучвания LEAD. И с двата хомеостазни модела за изследване на бета-клетъчната функция (HOMA-B и съотношение проинсулин/инсулин) е установено, че liraglutide може да намали прогресиращата загуба на бета-клетъчна функция, като сходни ползи са установени и от exenatide.

Потенциални други възможности на GLP-1 R агонистите, които налагат допълнителни изследвания, са стимулиране на GLP-1 R в костите, което води до повишаване на тяхното съдържание на калций, и забавяне на прогресията на болест на Parkinson и болест на Alzheimer (и двете невродегенеративни заболявания имат по-висока честота при пациентите с диабет тип 2).

Клинично проучване ще изследва ефекти на еxenatide при болест на Parkinson. При миши модели на травматично увреждане на мозъка liraglutide намалява кортикалните лезии, което вероятно се дължи на противовъзпалителни и невропротективни свойства.

Свързани ли са GLP-1 аналозите с повишен риск за остър панкреатит?

По време на клинични проучвания са регистрирани единични случаи на остър панкреатит при лекуваните с еxenatide (около 30) и с liraglutide (около 7) пациенти.

Постмаркетинговите наблюдения са установили три пъти по-висока честота на остър панкреатит при популацията с диабет тип 2, който вероятно се дължи на рискови фактори като затлъстяване, хипертриглицеридемия и холелитиаза.

Допълнителни анализи не потвърждават, че GLP-1 аналозите са свързани с повишена честота на остър панкреатит:

- еxenatide - около 170 случая на 100 000 на година

- инсулин - около 200 случая на 100 000 на година

- плацебо - около 300 000 случая на година

Няма доказателства за причинно-следствена връзка между приложението на инкретин-базирани терапии и развитието на остър панкреатит, но за да се изключи напълно тази вероятност са необходими допълнителни наблюдения и клинични изследвания.

При пациенти, развили остър панкреатит, лечението с GLP-1 рецепторни агонисти трябва да се преустанови.

Предимства на GLP-1 RA:

- лесен алгоритъм на приложение

- контрол на постпрандиалната кръвна глюкоза без риск за хипогликемия

- редукция на теглото

- постигане на прицелните стойности на НbA1c при 40-60% от лекуваните с тях пациенти с диабет тип 2

- подобряване на липидните показатели и на някои други маркери за повишен сърдечносъдов риск

- директно подобряване на панкреасната бета-клетъчна функция, както и индиректно повлияване в резултат на намаляване на хроничната хипергликемия и индуцираната от нея апоптоза на бета-клетките (в резултат на глюкозната токсичност)

AMIGO – Diabetes Management for Improving Glucose Autcomes

LEAD - Liraglutide Effect and Action in Diabetes

LEADER - Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results

Използвани източници:

1. Latest insight into incretin-based therapies and the importance of cardiovascular risk factor control: An Update Report fron EASD, Stockholm 2010 http://img.medscape.com/article/732/272/EASD_report_092010.pdf

2. Wilding J., Hardy K. Glucagon-like peptide-1 analogues for type 2 diabetes. BMJ 2011, 342: d410 doi: 10.1136/bmj.d410 www.bmj.com

3. Gallwitz В. Preclinical and clinical data on extraglycemic effects of GLP-1 receptor agonists. Rev Diabet Stud, 2009, 6(4):247-259 www.soc-bdr.org/e4

4. Horton E. Advances in therapy for T2DM: Balancing the risks and benefits with long-acting GLP-1 agonists www.medscape.org/viewarticle/734558

5. Unger J., Parkin C. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists: differentiating the new medications. Diabetes Ther 2011, 2(1) www.diabetestherapy-open.com/Library/journalfiles/84DT29_Parkin.pdf