Започване на инсулинолечение при диабет тип 2: предизвикателства и техните решения



01/12/2010
Целта на инсулиновата терапия при пациенти с диабет тип 2 е: - да постигне оптимален гликемичен контрол без това да води до увеличаване на хипогликемиите и до наддаване на тегло - да окаже минимално отражение върху стила на живот При кои пациенти с диабет тип 2 е време да се започне инсулиново лечение? - при болни, които въпреки приема на две перорални глюкозо-понижаващи средства с различен механизъм на действие (съгласно стъпаловидния алгоритъм на терапевтично поведение), не могат да постигнат прицелните нива на гликирания хемоглобин А1с (<7%) или на плазмената глюкоза на гладно (ПГГ<6 mmol/l) - при горепосочените случаи, преминаването на базален инсулин е за предпочитане пред назначаването на трето перорално средство, особено при нива на А1с>8%, като лечението с metformin се запазва (ако няма абсолютни противопоказания за неговата употреба); по преценка на лекуващия лекар може да се продължи приемът и на други пероорални антидиабетни средства - при болни с екстремна хипергликемия: ПГГ>11.1 mmol/l, постпрандиална глюкоза (ППГ), измерена случайно, >16.6 mmol/l, А1с>10%, кетонурия, симптомен диабет (загуба на тегло, полиурия, полидипсия) - при бременни жени Какво трябва да се има предвид при взимане на решение да се започне лечение с инсулин? - Кой е пациентът – стил на живот, степен на диабетно обучение и възможности да усвои нови умения (като самоконтрол на кръвната глюкоза или използване на инсулинови инжектиращи устройства - писалки) - Какви са целите при всеки пациент? -- А1с<7% или толкова ниско, колкото е възможно да бъде постигнато безопасно -- А1с>8% налага интервенция -- избягване на сериозна хипогликемия - Каква трябва да бъде началната инсулиновата доза, като се имат предвид два фактора: 1. степен на хипергликемия (нива на А1с, ПГГ и ППГ) 2. степен на инсулинова резистентност - пациентът с по-висока инсулинова резистентност (типични фенотипни характеристики са абдоминално затлъстяване и липса на физическа активност) има повишени инсулинови нужди Кои са базовите принципи при назначаване на лечение с инсулин? 1. Да се направи оценка на неадекватността на комбинираната терапия с перорални антидиабетни средства - например, вторично изчерпване на ефективността на два медикамента с различен механизъм на действие, прилагани в максимално поносими дози), ниски нива на С-пептид, дълга диабетна анамнеза (>5 години) 2. Да се вземе подходящо терапевтично решение в зависимост от хипергликемията на гладно и пострандиално като възможностите са три: ? да се добави трето перорално средство ? да се добави exenatide към лечението със сулфонилуреен препарат и metformin ? да се започне инсулин Да се има предвид, че: - ако е повишена ПГГ, за предпочитане е да се назначи базален инсулин (NPH инсулин или дългодействащ аналог) вечер преди сън, като терапията с metformin са запазва; да се наблюдава за хипогликемични епизоди, особено през нощта, както и за наддаване на тегло, като аналоговите базални инсулини (detemir и glargine) се свързват с намален риск за хипогликемия, особено нощна, при сходен контрол на А1с в сравнение с NPH (Neutral protamin Hagedorn) инсулин, а detemir води и до по-малко наддаване на тегло - ако е повишена ППГ, може да се назначи прандиален (болусен) инсулин (бързодействащ инсулин/инсулинов аналог преди най-обилното хранене през деня) или бифазен инсулин преди вечеря - препоръчва се да се преустанови приемът на инсулинови секретагози, но терапията с инсулинови сенситайзери (в България понастоящем може да се прилага единствено metformin) се запазва - ако са повишени ПГГ и ППГ, всяка една от посочените четири стретегии е подходяща: 1. две перорални средства в максимално поносими дози и базален инсулин (за предпочитане е той да се прилага в комбинация с metformin) 2. бифазен инсулин (съдържа базална и прандиална компонента) вечер, особено при ППГ>10 mmol/l след вечеря, като това решение: а) е по-подходящо, отколкото да се запази базалният инсулин (NPH или detemir/glargine) и да се инжектира бързодействащ инсулин/аналогов преди вечеря б) осигурява едновременно прандиална компонента (за контрол на ППГ) и базална компонента (за контрол ПГГ през нощта и между храненията) - по-физиологичен модел на инсулинова заместителна терапия 3. добавяне на exenatide към терапията със сулфонилурейни препарати (СУП) и metformin 4. базално-болусен режим (при липса на собствена инсулинова секреция поради загуба на бета-клетъчната функция - при това състояние диабет тип 2 се приближаза до диабет тип 1 (да се изключи наличието на автоимунен диабет при възрастни – LADA) Проучването UKPDS посочи, че при клиничната изява на диабет тип 2 бета-клетъчната функция е вече намалена с 50%, като секреторният ендогенен дефект прогресира в хода на заболяването и води до необходимост от назначаване на лечение с екзогенен инсулин. Какво означава интензифициране на инсулиновото лечение? - преминаване от базален инсулин еднократно вечер на бифазен инсулин два пъти дневно (BID) при запазване на дозата 1:1 - тя се разделя на две еквивалентни части (50:50), които се инжектират преди сутрешната закуска и преди вечерята, като терапията със инсулинови секретагози се преустановява - преминаване от бифазен инсулин еднократно вечер (OD) на бифазен инсулин два пъти дневно (BID - добавяне на още една доза сутрин) или три пъти дневно (TID - добавяне на трета доза на обяд) - преминававане на базално-болусен режим (многократни инжекции дневно или инфузионна система за доставка на инсулин – инсулинова помпа) Инсулиновите аналози имат по-предвидим профил на действие (водят до по-малки колебания на кръвната глюкоза при отделния пациент), позволяват по-голяма гъвкавост на приложение при намалена честота на хипогликемии - препрандиални и късни постпрандиални и нощни. Например: -- бързодействащите аналози – aspart, lispro, glulisine, имат по-бързо начало и по-кратна продължителност на действие от човешките бързодействащи инсулини, което позволява тяхното инжектиране непосредствено преди хранене и дори след нахранване; трите бързодействащи аналози имат сходни фармакокинетични профили на действие след подкожното им инжектиране: начало 10-20 мин, пик 1-3 часа и продължителност 3-5 ч (съответните показатели при бързодействащите човешки инсулини са: начало 30-60 мин, пик 2-4 ч и продължителност 5-8 ч) -- дългодействащите инсулинови аналози (glarginе, detemir) имат по-плавен и безпиков профил на действие през цялото денонощие в сравнение с интермедиерия NPH инсулин; това позволява тяхното еднократно приложение в сравнение с NPH, който трябва да се инжектира два пъти дневно (сутрин и вечер преди лягане за сън, за да се избегне пиковото му действие през първата половина на нощта и да се покрие „феноменът на зазоряването”, който е причина за ранната сутрешна хипергликемия на гладно в следствие на повишената секреция на растежен хормон през втората половина на нощта) Как да се започва инсулиновата терапия и да се адаптира дозата? Възможни са четири сценария на поведение, които са доказали своите предимства в различни клинични проучвания: - Проучването Treat-to-Target доказа, че инсулиновата терапия може да се започва с базален инсулин (дългодействащ инсулинов аналог glargine) еднократно вечер преди лягане (10 U/ден или 0.1 U/kg тегло), като неговата доза се титрира веднъж в седмицата - Проучването TITRATE* посочи, че пациентите с диабет тип 2 могат сами да адаптират дозата на базалния си инсулин (дългодействащ инсулинов аналог detemir) като използват лесния алгоритъм 303. - Проучването 1-2-3 подкрепи еднократното дозиране (OD) на бифазен инсулин aspart (BIAsp30, съдържащ 30% бързодействащ инсулин aspart и 70% базален протаминиран aspart) за достигане на прицелните нива на А1с и възможност за интензифициране на терапията - преминаване на двукратно приложение дневно (BID) и добавяне на трета дневна доза (TID) при пациенти, които се нуждаят от повече инсулин за поддържане на добрия гликемичен контрол. BIAsp30 TID може да бъде подходяща алтернатива на базално-болусната терапия при някои пациенти, тъй като позволява използването само на едно инжектиращо устройство (инсулинова писалка) вместо на две отделни писалки. Освен това, пациентът се инжектира три вместо четири пъти дневно. - Въз основа на данните от проучването INITIATE** бяха разработени и указания за прилагане на двукратен дневен режим (BID) с бифазен инсулин aspart (30/70, BiAsp30). Бифазен инсулин aspart 30/70 (BIAsp30) е най-често използваният предварително смесен инсулинов аналог. Той се прилага при пациенти с диабет тип 2, при които базалният инсулин (човешки или аналогов), инжектиран еднократно (OD) или двукратно дневно (BID), е изчерпал своите възможности да поддържа оптимален гликемичен контрол. При тези случаи може да се започне лечение с BIAsp30, инжектиран еднократно (OD) или двукратно дневно (BID), като режимът може да бъде интензифициран чрез доставка на BIAsp30 BID или TID. Предварително смесените инсулинови аналози, като BIAsp30, са лесно и ефективно средство за интензифициране на инсулиновата терапия, като те могат да бъдат прилагани до три пъти дневно (TID). Предимство на бифазните инсулинови аналози е, че съдържат едновременно прандиална и базална компоненти. Прандиалната компонента позволява да се постигне контрол на постпрандиалната хипергликемия, което подобрява цялостния гликемичен контрол (позволява по-лесно да се постигне прицелното ниво на A1c <7.0%). При диабет тип 2 (Т2Д) е нарушена първата фаза на инсулинова секреция. Доставката на прандиален инсулин позволява да се коригира този ранен дефект в бета-клетъчната функция, както и да се намали глюкозната токсичност за бета-клетките. В началните стадии на Т2Д се повишава ППГ (при А1с8% тя определя 70% от стойността А1с, а постпрандиалната хипергликемия - 30%). Тези данни показват, че контролът на ППГ играе важна роля за намаляване на стойността на А1с от 8 на 7%, докато контролът на ПГГ е важен за понижаване на по-високите стойности на А1с (8-10% и нагоре). Подобряването на постпрандиалната хипергликемия се свързва с намаляване на честотата на сърдечносъдовите инциденти (STOP-NIDDM), както и на сърдечносъдовата смъртност (DECODE) - убедителни данни колко е важно да се понижат стойностите на ППГ. Освен прандиалните и бифазните инсулини (съдържат прандиална и базална компонента), други антидиабетни средства, които имат изразен ефект върху ППГ, са: алфа-глюкозидазният инхибитор acarbose, бързодействащият инсулинов секретагог repaglinide, инкретиновите миметици (exenatide) и инхибиторите на дипептидил пептидаза 4 - DPP4 (sitagliptin и vildagliptin). Подобно на базалния инсулин, metformin намалява чернодробната продукция на глюкоза на гладно, особено през нощта (основно действие на това перорално антидиабетно средство). Metformin понижава не само инсулиновата резистентност на черния дроб, но и на скелетните мускули (повишава усвояването на глюкозата, подобно на инсулиновите сенситайзери). Поради това, бигванидинът има двойно благоприятно влияние – намалява инсулиновите нужди и подобрява цялостния гликемичен контрол. Еxenatide и инхибиторите на DPP4 повишават глюкозо-зависимо секрецията на инсулин от бета-клетките като същевременно понижават секрецията на глюкагон. Поради това, те могат да бъдат алтернатива на прандиалния инсулин при пациенти със запазена бета-клетъчна функция. За разлика от инсулина и инсулиновите секретагози (сулфонилурейни препарати): - exenatide се свързва с намаляване на теглото, а DPP4 инхититорите имат неутрално действие, подобно на metformin - инсулиновите сенситайзери (metformin, тиазолидиндиони) и acarbose имат инсулин-пестящо действие. Тиазолидиндионът rosiglitazonе бе изтеглен от пазара на ЕС, включително и от България. Вторият тиазолидиндион - pioglitazone, не е регистриран в нашата страна. Данните от проучването 1-2-3 посочват, че интензифицирането на инсулиновата терапия с BIAsp30 BID или TID (двукратно или трикратно приложение дневно, когато е необходимо) позволява съответно на 70% и 77% от пациентите с диабет тип 2 да постигнат целите за гликемичен контрол (HbA1c<7.0%) в сравнение с 41% при еднократно приложение на BIAsp30. Трансферирането от базален инсулин на бифазен инсулин се извършва при запазване на общата дневна доза 1:1. Данните от проучвания, в които е прилагана стратегията „лечение до постигане на целта” (treat-to-target), показват, че общата дневна доза на BIAsp30 трябва да бъде разделена 50:50 при преминаване към BID режим (сутрешна закуска/вечеря), докато при интензифициране до TID режим - най-високата доза на BIAsp30 трябва да се инжектира преди вечеря, следвана от дозата преди сутрешна закуска и преди обяд (2:1:3, закуска/обяд/вечеря или съответно 33/17/50%). Пациенти на лечение с базален инсулин, които поддържат нива на HbА1с>8%, трябва да преминат на BIAsp30 BID. Ако нивата на HbА1с са умерено повишени (7-8%), но: - стойностите на плазмената глюкоза на гладно (ПГГ) са в нормалните граници (4-6 mmol/l), причината за субоптималния гликемичен контрол най-вероятно се дължи на повишената постпрандиална плазмена глюкоза (ППГ). Подобни пациенти трябва да преминат на режим BIAsp30 BID, за да им бъде осигурено прандиално покритие - стойностите на ПГГ са >6 mmol/l, дозата на базалния инсулин може да бъде титрирана допълнително, докато се постигне ниво на ПГГ<6 mmol/l Ако се появят повтарящи се епизоди на хипогликемия, която ограничава по-нататъшното увеличаване на базалната доза, или ако тя достигне 0.5 U/kg (при glargine е по-безопасно дозата да не надвишава 0.3 U/kg), трябва да се обсъди преминаване към BIAsp30 BID. При използването на този алгоритъм, за коригиране на дозата на BIAsp30 след интензифициране на базалната инсулинова терапия към BIAsp30 BID или след интензифициране на BIAsp30 OD (или BID) към BIAsp30BID (или TID), трябва да се спазват следните правила: -- да се използва най-ниската стойност на ППГ, измерена през предшестващите три дни -- преди всяка промяна на прандиалната доза да се измери нивото на плазмената глюкоза -- дозата не трябва да се повишава, ако през предшестващите три дни и възникнал епизод на хипогликемия -- само една доза трябва да бъде коригирана, като първо се започва с титриране на дозата преди вечеря, след това на дозата преди закуска и накрая на дозата преди обяд Дозата на BIAsp30 трябва да бъде намалена при появата на сериозна или на рекурентна хипогликемия. Сериозна хипогликемия означава, че пациентът се нуждае от чужда помощ и медикаментозна терапия (глюкагон или интравенозна глюкоза) за нейното овладяване. Лека хипогликемия означава, че пациентът може да разпознае автономните алармиращи симптоми и сам да предприеме мерки за нейното овладяване. Когато дневната доза на BIAsp30 при OD режим е около 40-50 U, интензифицирането на режима към BID е по-безопасният подход отколкото по-нататъшното увеличаване на еднократната доза. Разделянето на подобна висока доза на две еквивалентни дози намалява риска за хипогликемия. Всяка една от двете дози може да бъде титрирана допълнително въз основа на данните от самоконтрола на ПГ и режима на хранене. Наддаването на тегло е потенциална бариера пред инсулиновата терапия и нейното интензифициране при пациентите с Т2Д. Независимо от това, теглото може да бъде контролирано със здравословна диета и редовна физическа активност. Подобна мярка води до намаление на инфламаторните цитокини и ключовите медиатори на субклиничното възпаление при пациентите със затлъстяване и инсулинова резистентност (IL-6, TNF-alpha, hsCRP, PAI-I, лептин) и до увеличение на адипонектина. Продължаването на терапията с metformin също може да бъде от полза за минимализиране на нежеланото наддаване на тегло. Кои са най-вероятните причини за увеличаване на теглото при прилагането на инсулин? - подобрен гликемичен контрол (намалена глюкозурия) - анаболен ефект на инсулина (увеличено образуване на адипозна тъкан) - намален базален метаболизъм (намален енергиен разход) - „защитно” хранене поради страха от хипогликемия Д-р Диляна ЯНКОВА * TREAT = Treat to target with once-daily Insulin Therapy: Reduce А1с by Titrating Effectively Практическите указания са предназначени за типичен пациент с диабет тип 2, при който лечението с базален инсулин (със или без перорални глюкозо-понижаващи средства) е изчерпало своята възможност да поддържа гликемичния контрол. Те са предназначени за пациенти без метаболитни остри усложнения (диабетна кетоацидоза, екстремна хипергликемия, флуктуиращи глюкозни нива). Тези указания не са приложими при специфични състояния като: бременност, остри коронарни инциденти, пациенти, лекувани в отделения за интензивни грижи поради сепсис и други критични състояния. ** INITIATE = INITiation of Insulin to reach A1c TargEt