Dapagliflozin – ефективен за лечение на диабет тип 2 при неадекватен гликемичен контрол с metformin



01/12/2010
Коригирането на хипергликемията и предотвратяването на глюкозната токсичност (която участва в патогенезата на диабет тип 2) са важни мерки за подобряване на гликемичния контрол. Dapagliflozin - селективен инхибитор на натриево-глюкозния траспортер (SGLT2)-2, намалява бъбречната реабсорбция на глюкозата по инсулино-зависим начин. Добавянето на dapagliflozin към metformin представлява ново терапевтично решение при пациенти с диабет тип 2, които поддържат неадекватен гликемичен контрол с metformin, прилаган самостоятелно, показват резултатите от проучване, публикувани в списание Lancet (1). В рандомизираното, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, с паралелни-групи, мултицентърно, фаза 3 клинично изпитване са участвали 546 възрастни пациенти с диабет тип 2 (Д2) с високи нива на хемоглобин А1с при монотерапия с metformin (=/>1500 mg/ден). Болните са били разделени в три групи, в зависимост от дозата на dapagliflozin (2.5 mg, n=137; 5 mg, n=137 или 10 mg, n=135) или плацебо (n=137) еднократно дневно. На 24-ата седмица е установено понижение на средното ниво на А1с с -0.30% в контролната група на плацебо, а в трите групи на активно лечение с dapagliflozin съответно с -0.67% (p=0.0002) при доза 2.5 mg; с -0.70% (p<0.0001) при доза 5 mg, и с -0.84% (<0.0001) при доза 10 mg. Не е имало разлика в честотата на хипогликемичните епизоди между групите на лечение с dapagliflozin (2-4%) и контролите (3%). При лекуваните с dapagliflozin са наблюдавани по-често симптомни генитални инфекции (8% при доза 2.5 mg; 13% при доза 5 mg и 9% при доза 10 mg) в сравнение с плацебо (5%). Dapagliflozin не отстъпва по ефективност на glipizide, прилагани като добавена към metformin терапия, за понижаване на нивото на А1с (-0.52%) при пациенти с диабет тип 2, поддържали преди това неадекватен гликемичен контрол с metformin, показват резултатите от 52-седмично проучване, представени на тазгодишния конгрес на European Association for the Study of Diabetes (EASD 2010) в Стокхолм, Швеция. Данните от изследването, в което са участвали 814 възрастни пациенти (=/>18 години), посочват също така, че режимът dapagliflozin + metformin води до загуба на тегло за разлика от увеличаването на теглото с glipizide + metformin (-3.22 kg спрямо +1.44 kg, p<0.0001). Наблюдавана е по-ниска честота на хипогликемични епизоди при лекуваните с новата комбинация metformin + dapagliflozin пациенти в сравнение с получавалите успоредно алтернативния режим (3.5% спрямо съответно 40.8%, p<0.0001 на 52 седмица). Дозите на dapagliflozin и glipizide са били титрирани на 18 седмица до 10 mg/ден за dapagliflozin или до 20 mg/ден за glipizide, като това са били и средните дози на всяко едно от двете антидиабетни средства, прилагани до края на проучването. Общата честота на нежелани странични ефекти както и на сериозни странични ефекти, довели до преустановяване на участието в изследването, са били сходни в двете групи. При получавалите dapagliflozin е регистрирана по-висока честота на признаци и симптоми на инфекции на уринарния тракт (10.8% спрямо съответно 6.4%) и на генитални инфекции (12.3% спрямо 2.7% при лечение с glipizide). Бъбреците участват в поддържането на глюкозната хомеостаза чрез три механизма: глюконеогенеза (15-55 g/ден), утилизиране (25-35 g/ден) и реабсорбция на глюкоза. При здравите хора около 180 g глюкоза се филтрират през бъбреците за 24 часа, но почти цялото това количество (над 90%) се реабсорбира с помощта на натриево-глюкозния транспортер 2 (SGLT2), който е експресиран в проксималните тубули на нефрона. Още през втори век, Aretaeus от Cappadocia е смятал, че полиурията е компенсаторен механизъм при пациентите с диабет („diabaino” на йонийски гръцки означава „преминавам през”), както и, че заболяването се дължи на първичен дефект в бъбреците. Въпреки това, ролята на бъбреците за поддържане на нормалната глюкозна хомеостаза не е била обект на внимание като средство за лечение на диабет тип 2 до модерните времена (началото на този век). Глюкозната реабсорбция в бъбречните проксимални тубули играе водеща роля в регулацията на глюкозната хомеостаза при хората с хипергликемия. Освен това, този механизъм е независим от бета-клетъчната функция и инсулиновата чувствителност. Селективните SGLT2 инхибитори представляват нова таргетна терапия, насочена към корените на диабета. Клинични изпитвания при пациенти с бенигнена фамилна глюкозурия, дължаща се на мутация в гена SLC5A2 (кодиращ SGLT2), показват, че въпреки глюкозурията в размер на 50-100 g/ден, при тези пациенти не се наблюдава загуба на електролити или повишен риск за урогенитални инфекции. Dapagliflozin, в следствие на осмотичната диуреза, може да води до хемоконцентрация, като нейната клинична значимост трябва внимателно да бъде оценена в бъдещи проучвания на SGLT2 инхибиторите. Все още не е известно дали SGLT2 инхибиторите улесняват загубата на тегло, тъй като екскрецията на 1 g глюкоза в урината води до енергиен разход на 4 kcal. За разлика от хората с бенигнена фамилна глюкозурия, пациентите с диабет имат нарушен клетъчен имунитет и поради това са склонни към инфекции на урогениталния тракт, включително генитална кандидоза. Диабетиците имат много по-висока честота на асимптомна бактериурия и пиелонефрит, в сравнение с общата популация. Подобни латентни инфекции могат да се активират при повишено съдържание на глюкоза в урината. До момента не е регистрирано клинично значимо повишаване на риска от инфекции на уринарния тракт при лекуваните със SGLT2 инхибитори пациенти, но са необходими дългосрочни обсервационни проучвания, които да оценят директно степента на колонизация с патогени при тази популация болни. Главна цел на лечението на диабет тип 2 е да се намали сърдечносъдовия риск, свързан със затлъстяване, хипергликемия, дислипидемия, артериална хипертония и ендотелна дисфункция. Поради това, изискване към новите терапевтични подходи не е само да постигат глюкозо-понижаващ ефект (глюкоцентричен модел), а освен това да подобряват цялостния сърдечносъдов рисков профил на болните с Д2 (холистичен модел). Dapagliflozin има умерена ефективност като допълнителна терапия за намаляване на гликемичното натоварване при пациенти с Д2, които не могат да постигнат адекватен гликемичен контрол с metformin. Единственият страничен ефект от лечението с новото перорално глюкозо-понижаващо средство е лекото повишаване на симптомните генитални инфекции. Приемът на dapagliflozin e свързан с нисък риск за хипогликемия, поради което той се очертава като потенциален медикамент за лечение на всички стадии на Д2. Разработва се от Bristol-Myers Squibb и AstraZeneca. Втори представител на SGLT2 инхибиторите – canagliflozin, в комбинация с metformin, постига сходно намаление на A1c в сравнение със sitagliptin (и двете перорални глюкозо-понижаващи средства са прилагани за период от 12 седмици) при пациенти с диабет тип 2, като разликата е значима в сравнение с плацебо (p<0.001). Лечението с сanagliflozin, но не и със sitagliptin, е довело освен това до загуба на тегло, което може да бъде допълнително предимство, според резултатите от рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, представени под формата на абстракт на тазгодишните научни сесии на Американстака диабетна асоциация – ADA 2010 (3). Според авторите, canagliflozin е потенциална допълнителна терапия при пациенти с диабет тип 2, които не могат да постигнат прицелните нива на А1с със самостоятелното приложение на metformin. Canagliflozin е прилаган еднократно дневно в дози 50, 100, 200 или 300 mg, или двукратно дневно 300 mg. Другите участници са получавали sitagliptin или плацебо. Най-ефективна за понижаване на А1с е дозата 300 mg еднократно или двукратно дневно (-0.9%) в сравнение със sitagliptin (-0.7%) или плацебо (-0.2%). Всички дози на canagliflozin, но не и sitagliptin, са довели до средна загуба на тегло (-2.3-3.4%) в сравнение с плацебо (-1.1%). Подобно на dapagliflozin, canagliflozin е бил свързан с по-висока честота на генитални инфекции (3-8% вулвовагинална кандидоза) отколкото sitagliptin (2%) или плацебо. Инфекциите са протекли с леки до умерени симптоми, като повечето са отзвучали без терапия. Отговорът към стандартната терапия с локални антимикозни средства не е бил променен. Честотата на хипогликемичните епизоди в групата на canagliflozin е била 0-6%, независимо от дозата, в сравнение с 5% от лекуваните със sitagliptin и 2% в контролната група. В ход е фаза 3 клинично проучване, в което профилът на ефективност и безопасност на canagliflozin (доза 100 и 300 mg/ден), прилаган като монотерапия или в комбинация с други антихипергликемични средства, се изследва при над 10 000 пациенти с Д2. Очаква се този SGLT2 инхибитор да кандидатства за регистрация през 2012 година. Използвани източници: 1. Bailey C., Gross J., Pieters A. et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial Lancet 2010, 375 (9733):2223-2233 www.thelancet.com 2. Hanefeld M. Forst T. Dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, for diabetes. Lancet 2010, 375:2196-2197 3. Rosenstock J., et al. Canagliflozin, an inhibitor of sodium glucose co-transporter 2, improves glycemic control and lowers body weight in subjects with type 2 diabetes on metformin. ADA 2010; Abstract 77-OR