Високи дози glargine – повишен риск за карцином



01/11/2010
Пациентите с диабет тип 2, лекувани с високи дози инсулин glargine (=/>0.3 U/kg/ден), имат над пет пъти по-висок риск да развият карцином в сравнение с контролите, които получават други видове инсулин/инсулинови аналози, след изключване на влиянието на придружаващите заболявания и експозицията на metformin, показаха резултатите от проспективно лонгитудинално проучване в Италия, публикувани в списание Diabetes Care (1). Целта на настоящото случай-контрола клинично изпитване, проведено от диабетните клиники на Университета във Флоренция, е била да определи дали има дългосрочна връзка между различните инсулинови аналози и честотата на злокачествените тумори. В него са включени 1340 пациенти с диабет тип 2*, без анамнеза за онкологично заболяване и без прилагана терапия с инсулин през предшестващите пет години, които са започнали инсулиново лечение в началото на проучването (1 януари 1998) и са проследени до 31 декември 2007 - средно над 6 години. Данните при всеки случай с изявил се малигном през този период (общо 112 болни, 113 карциноми) са били сравнени със 370 контроли със сходни демографски и клинични характеристики (придружаващи заболявания, които могат да окажат влияние върху онкологичната заболеваемост, и лечение с metformin поради неговия вероятен протективен ефект). Случаите с карцином са получавали значимо по-висока средна доза инсулин glargine в сравнение с контролите (0.24 спрямо 0.16 U/kg/ден, р=0.036). Не е била установена подобна връзка между честотата на неоплазиите и дозите на човешките NPH инсулини или бързодействащия инсулинов аналог lispro. Делът на пациентите, получавали дози на glargine (=/>0.3 U/kg/ден), е бил значимо по-висок сред случаите, развили карцином (13/112, 11.6%), спрямо контролите (14/370, 2.8%). Не е регистрирана подобна разлика при останалите инсулини и аналози. От анализа са били изключени случаите с карциноми, възникнали през първите 12 месеца от наблюдението (целта е била да се отстрани вероятността тяхното развитие да е започнало още преди преминаването на инсулиново лечение). В алтернативен модел е било изключено влиянието на експозицията на metformin, на придружаващата патология, експозицията на прандиален инсулин и дозите на останалите базални инсулини, прилагани по време на проследяването. Дози на glargine =/>0.3 U/kg/ден са продължили да имат значимо влияние върху честотата на карциномите (относителен риск – OR 5.83, р30 kg/m2). След изключване на влиянието на общата доза инсулин, придружаващата патология и експозицията на metformin, glargine е бил свързан с увеличаване на риска за появата на карцином с 33% (OR 1.33, р=0.011) за всяко увеличаване на неговата доза с 0.1 U/kg/ден. Подобно увеличаване на дозата на базалния човешки инсулин не е довело до промяна в риска (OR 1.0, р=0.11). След изключване на случаите с карцином, изявил се през първите 12 месеца от терапията с инсулин, увеличаване на дозата на glargine с 0.1 U/kg/ден е продължила да бъде свързана с по-висок риск с 34% (OR 1.34, р=0.024). Допълнителен анализ е потвърдил, че лечението с по-висока средна доза на glargine влияе върху риска за рак. Средна тотална доза на glargine =/>0.3 U/kg/ден е била свързана с повишена честота на карциноми (OR 1.21 за всяко увеличение с 0.1 U/kg/ден, р=0.047), но не и продължителността на експозицията на този инсулин (OR 0.99 за всеки месец в повече, р=0.0.41). След изключване на влиянието на придружаващите заболявания и по-дългата експозиция на metformin, прилагането на по-високи дневни дози от този медикамент е било свързано със значимо по-нисък риск за карцином (за всеки месец лечение - OR 0.99, р=0.046, за всеки mg/ден - OR 0.94, р<0.01). Вероятността за връзка между високите дози glargine и появата на карцином трябва да се има предвид при пациенти с диабет тип 2, които се нуждаят от увеличаване на дозата на базалния инсулин за постигането на гликемичен контрол (това е от особено значение за болните с повишен риск за малигноми). Данните от епидемиологични проучвания, публикувани през 2009 в списание Diabetologia, повдигнаха въпроса за възможна дозо-зависима асоциация между монотерапията с инсулин glargine и риска за малигноми, особено рак на гърдата.Техните автори не установиха връзка между честотата на новопоявилите се карциноми при лечение с други инсулини/инсулинови аналози (базални или бързодействащи), както и при приложение на glargine в комбинация с други инсулини. Опасенията по отношение на безопасността на glargine не бяха потвърдени от други изследователи, както и бяха критикувани поради методологичните ограничения на проведените епидемиологичните изследвания. Един от основните аргументи на опонентите бе кратката продължителност на проследяване, тъй като малигнената трансформация има дълъг инкубационен период. Обсъждане Настоящото проучване е проследило дългосрочната връзка между честотата на раковите заболявания и приложението на човешки инсулини и инсулинови аналози, като за оценка на зависимостта са използвани мултивариационни логистични линеарни регресионни модели. Дозите на различните инсулини, използвани от участниците, също са били включени в анализа като вероятни модератори на ефекта на всеки инсулин. Видът на използваните инсулини не се е различавал между случаите, развили карцином, по време на дългосрочното проследяване, и контролите. Високата доза на инсулин glargine е била свързана с повишена честота на рак, но не и дозите на останалите инсулини, след изключване на влиянието на различни променливи величини, които могат да окажат влияние върху развитието на малигномите (придружаващи заболявания, дългодишно проследяване и липса на предшестващ карцином в субклиничен стадий). Рискът, наблюдаван при приложението на високи дози glargine, не може да бъде определен като „клас ефект” на всеки базален инсулин или за последица на метаболитните нарушения или на придружаващите заболявания при пациентите с диабет тип 2, тъй като подобна зависимост не е наблюдавана при приложението на базален човешки (NPH) инсулин. Връзката между високите дози glargine и риска за рак е потвърден независимо от експозицията на metformin. Скорошен мета-анализ на данните от рандомизирани клинични проучвания (2) не установи връзка между glargine и риска за рак, но повечето от проучванията, включени в този анализ, са с кратка продължителност и случаите с карцином са много малко. Разминаването на данните може да се дължи на дългогодишното проследяване на пациентите в настоящото изследване. Освен това, резултатите от него подкрепят изводите от предишно обсервационно проучване за дозо-зависима връзка между glargine и малигномите (3). Изводите за клиничната практика: - Базалният инсулинов аналог glargine (Lantus), в сравнение с базалния човешки (NPH) инсулин, има предимството да се инжектира еднократно дневно и да намалява риска за нощни хипогликемии. Няма установена значима разлика между двата инсулина по отношение на степента на гликемичен контрол (сходни стойности на HbA1c). - При избора на glargine вместо друг базален инсулин трябва да се имат предвид съотношенията полза/риск и цена/полза. * Участниците (1340, от които – 746 жени и 594 мъже) са били със сходни демографски и клинични характеристики: средна възраст 63 години, средна продължителност на диабета 7.5 години, средни стойности на HbA1c 8.7% и индекс на телесна маса 27.9 kg/m2. Тежестта на придружаващите заболявания е била оценена чрез скора на Charlson, който включва диабет и неговите усложнения, карциноми, артрит/артроза, инфекция с HIV, хронични сърдечносъдови заболявания, кожни улцерации, бъбречна недостатъчност, чернодробно заболяване и обструктивна белодробна болест. Използвани източници: 1. Mannici E., Monami M., Balzi D. et al. Doses of insulin and its analogues and cancer occurrence in insulin-treated type 2 diabetes patients. Diabetes Care 2010, doi: 10.2337/dc10-0476 http://care.diabetesjournals.org 2. Home P., Lagarenne P. Combined randomized controlled trials experience of malignancies in studies using insulin glargine. Diabetologia 2009, 52 (12): 2499-2506 www.diabetologia-journal.org 3. Hemkens L., Grouven U., Bender R. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia 2009; 52: 1732–44 www.diabetologia-journal.org