Рискът за карцином е най-висок при започване на терапия с инсулин и намалява с времето



01/11/2010
Повишеният риск за развитието на карциноми при пациентите с диабет тип 2 е най-висок при започване на терапията с инсулин и намалява с течение на времето, показаха резултатите от популационно проучване, докладвани по време на тазгодишния конгрес на European Association for the Study Diabetes (EASD 2010) (1). Епидемиологичното изследване е проведено от диабетния център на датската фирма Novo Nordisk в Копенхаген - Steno Diabetes Center, като е използван най-големият до момента регистър на данни (цялата датска популация от 5.5 милиона за период от 13 години). Целта е била да се установи дали има връзка между продължителността на диабета, продължителността на инсулиновото лечение и развитието на малигнени тумори. Резултатите посочват, че заболеваемостта от карциноми е най-висока през първите пет години след установяването на диабет тип 2, като силата на тази връзка намалява с течение на времето. Допълнително, рискът за развитието на карцином е най-висок при пациентите, започващи терапия с инсулин, но също се понижава с времето. Десетгодишният риск за появата на ракови заболявания при мъжете над 65 години в Дания е 20.9% при популацията без диабет тип 2 спрямо 22.3% от пациентите без лечение с инсулин и 23.7% от тези на терапия с инсулин. При женското население на същата възраст рискът е съответно: 15.4%, 16.1% и 19.5%. Вероятността за развитието на карцином при пациентите с диабет тип 2 (Т2Д) не се увеличава при по-дългосрочно прилагане на инсулин, е основният извод от анализа. Изразеното понижаване на риска за рак, наблюдавано с течение на времето при терапията с инсулин, показват, че не инсулинът, а други фактори вероятно играят важна роля за развитието на тумори, коментират авторите. Пациентите с Т2Д, които се нуждаят от заместителна терапия с инсулин, са група която се отличава със затлъстяване (висцерална област), нездравословно хранене и липса на физическа активност. Посочените фактори водят до инсулинова резистентност, хронична ендогенна хиперинсулинемия и субклинично възпаление (повишени нива на инфламаторни цитокини като интерлевкин-6 и на тумор некротизиращ фактор-алфа), които участват както в патогенезата на диабет тип 2, така и в малигнената трансформация и прогресиране на карцинома (общи рискови фактори и вероятна биологична връзка). Специално интерлевкин (IL)-6 се свързва с повишена клетъчна пролиферация и инвазия, както и с понижен антитуморен имунитет. На настоящия етап се приема, че връзката между диабет тип 2 и някои специфични малигнени новообразувания не е причинно-следствена, а по скоро се дължи на общите рискови фактори, като висцералното затлъстяване (което се среща при 80% от пациентите с Т2Д) играе ключова роля. Затлъстяването е най-честата причина за появата на инсулинова резистентност, която води до повишени дневни нужди от инсулин и съответно до ендогенна хиперинсулинемия (при запазена секреторна функция на бета-клетките в панкреаса) или до необходимост от екзогенна доставка на високи дози инсулин за овладяване на метаболитното нарушение. Най-често пациентите с Т2Д имат по-висок риск за рак на черния дроб (2.5 пъти!), ендометриума (2.1), панкреаса (1.8), дебелото черво (1.3), пикочния мехур (1.24) и гърдата (1.2). Поради това, тази популация болни е интересна не само за ендокринолозите, но и за онколозите, епидемиолозите (в области диабет и злокачествени заболявания) и биолозите (2). Данните от четири обсервационни проучвания, публикувани през 2009 в списание Diabetologia, повдигнаха въпроса дали експозицията на инсулиновия аналог glargine (прилаган самостоятелно и във високи дози) може да е свързана с по-висок риск за туморна пролиферация в сравнение с другите инсулини/инсулинови аналози и може ли това да се дължи на повишения афинитет на glargine към рецепторите на инсулиноподобния растежен фактор (IGF)-1 (3, 4). Обратно, лечението с metformin при пациенти с диабет тип 2 бе свързано с намален риск за развитието на карциноми, които са типични за тази популация болни (5). Metformin (MET) е глюкозопонижаващо средство на първи избор за контрол на Т2Д, което трябва да се прилага заедно с промяната в стила на живот (диета и физическа активност) веднага след поставянето на диагнозата. Терапията с бигванидина трябва да продължава и след назначаването на базален инсулин/инсулинов аналог. MET е „идеалният партньор” на инсулина. Той понижава инсулиновата резистентност, хирегликемията и не води до наддаване на тегло (дори се свързва с лека загуба на тегло). Тези ефекти намаляват нуждите от инсулин (редуцира се хроничната хиперинсулинемия). Значимото понижаване на риска за развитие на карциноми при лекувани с MET пациенти в сравнение с контролите е още една причина за неговото прилагане заедно с инсулин. Данните от публикувано през октомври клинично изпитване подкрепят убедително тази теза. При проследяване на кохорта от 1340 пациенти с Т2Д за период от средно 75.9 месеца са възникнали 112 случай на рак при лекуваните с МЕТ спрямо 130 при контролите (двете групи не се различават по пол, възраст, индекс на телесна маса). След изключване на влиянието на останалите променливи, които могат да окажат влияние върху крайните резултати (придружаващи заболявания, лечение с glarginе и общи дневни дози на инсулина), експозицията на МЕТ, но не и на сулфонилурейни препарати, е била свързана със значима редукция на риска за възникване на карциноми с 54% (HR=0.46, p=0.014) (6). Ензимът AMPK (5' adenosine monophosphate-activated protein kinase)* е ключов регулатор на енергийния метаболизъм (поддържане на енергийна хомеостаза в клетките) и вероятно е свързан с канцерогенезата. Пациентите с Т2Д и ниски нива на HDL холестерол (холестерол в липопротеините с висока плътност) имат повишен риск за развитието на малигноми, като терапията с metformin понижава този риск. MЕТ и Apo A1 активират AMPK сигналния път. Поради това, антиканцерогенният ефект на metformin може да бъде най-изявен при пациенти с диабет тип 2 и ниски нива HDL-C. Тази хипотеза бе потвърдена от популационно проспективно проучване в Китай (7). Участниците в него - 2658 пациенти с Т2Д, но без раково заболяване в началото, са били проследени за средно 5.5 години. През този период са били регистрирани 129 случая на карцином. Нива на HDL-C<1.0 mmol/l са били свързани с 5.75 пъти по-висок риск за рак при болните, които не са получавали МЕТ, но не и при лекуваните с този медикамент участници. Антиканцерогенните ефекти на metformin са сигнификантно по-изразени при пациенти с диабет тип 2 и ниски стойности на HDL-C отколкото при тези с нива на HDL-C=/>1.0 mmol/l, е основният извод на авторите. Към настоящия момент, данните дали някои от антидиабетните средства могат да променят риска за развитието на рак - да осигуряват химиопротекция или да усилват туморната пролиферация, при пациентите с Т2Д все още са противоречиви и не позволяват да се направят окончателни изводи. * AMPK е експресирана в различни тъкани, включително черен дроб, мозък и скелетни мускули. Основните ефекти от активирането на ензима са: стимулиране на окислението на чернодробните мастни киселини и кетогенеза, инхибиране на синтеза на холестерол и триглицериди, инхибиране на липогенезата и на липолизата в адипоцитите, подобряване на инсулиновата чувствителност на мускулите (повишено усвояване на глюкозата) и модулиране на инсулиновата секреция от бета-клетките на панкреаса. Използвани източници: 1. www.stenodiabetescenter.com/documents/about/SDCPressRelease23092010Diabetes-CancerStudy.pdf 2. Renehan A., Smith M., Kirkman M. Linking diabetes and cancer: a consensus on complexity. Lancet 2010, 375: 2201-2202 www.thelancet.com 3. Smith U., Gale E. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009, 52: 1699–708 www.diabetologia-journal.org 4. Giovannucci E., Harlan D., Archer M., et al. Diabetes and cancer: а consensus report. CA Cancer J Clin 2010, doi: 10.3322/caac.20078 http://caonline.amcancersoc.org/cgi/content/full/caac.20078v1 5. McFarland M., Cripps R. Diabetes mellitus and increased risk of cancer: focus on metformin and the insulin analogs. Pharmacotherapy 2010, 30 (11):1159-78 6. Monami M., Colombi C., Balzi D. Et al. Metformin and cancer occurrence in insulin-treated type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2010, October 27 published ahead of print http://care.diabetesjournals.org 7. Yang X., So W., Ma R. et al . Low HDL cholesterol, metformin use and cancer risk in type 2 diabetes - the Hong Kong diabetes registry. Diabetes Care 2010, October 27 published ahead of print