Има ли връзка между инсулиновите аналози и рака?



01/11/2010
Инсулиновите аналози, които поради структурните промени в молекулата на човешкия инсулин, водят до нежелано удължено стимулиране на инсулиновия рецептор (IR) или до прекомерно стимулиране на рецептора на инсулин-подобния растежен фактор (IGF)-1, са демонстрирали повишени митогенни свойства в експериментални лабораторни изследвания (клетъчни линии и животински модели) преди повече от десет години. Публикуваните през 2009 година резултати от епидемиологични проучвания (1-5) също подкрепят хипотезата, че различните инсулини/инсулинови аналози могат да водят до разностепенен относителен риск за развитието на специфични видове карциноми, въпреки че методологията на тези проучвания бе подложена на критика (най-вече кратката им продължителност). Някои експерти определиха тревогата като „свръхреакция” (6), а други публикуваха консенсуси, които се опитват да отговорят на деликатния въпрос може ли медикаментозната антидиабетна терапия да повлиява (увеличава или понижава) риска за развитие и прогресиране на злокачествените заболявания (7). Възможно ли е хиперинсулинемията да промотира канцерогенезата посредством своите ефекти върху рецептора на IGF-1? Затлъстяването и свързаните с него метаболитни нарушения като нездравословно хранене и липса на редовна физическа активност, участващи в патогенезата на диабет тип 2, водят до повишен риск и за развитието на специфични злокачествени тумори (рак на черния дроб, панкреаса, ендометриума, дебелото черво и гърдата), които се срещат по-често при пациентите с Т2Д, отколкото при останалото население със сходни демографски характеристики. Високите нива на инсулин (хронична хиперинсулинемия) водят до различни индиректни ефекти, като например намален синтез на глобулина, свързващ половите хормони. Този процес променя нивата на ендогенните полови хормони (повишена бионаличност на естроген при двата пола и на тестостерон – само при жените, но не и при мъжете), които от своя страна се свързват с повишен риск за рак на гърдата (при жените след менопауза) или на ендометриума, а понижените нива на тестостерон (хипогонадизмът е често явление при мъжете с диабет тип 2) - с намален риск за рак на простатата. Често пациентите с кратка продължителност на Т2Д развиват рак на панкреаса, което повдига въпроса кое заболяване при тези случаи е първичното и дали тази връзка може да се дължи на общите рискови фактори или на недоказани до момента биологични взаимодействия между двете заболявания. Често диабетът се изявява около пет години преди аденокарцинома на панкреаса, поради което е по-малко вероятно нарушенията в глюкозния метаболизъм да са последица на тумора (хипотезата за „обратната причинност”). Наличието на диабет не променя прогнозата на пациентите с рак на панкреаса – при случаите с оперативно лечение преживяемостта е около 15 месеца. Тъй като инсулинът, произведен от бета-клетките, се транспортира чрез v. portae в черния дроб, то и двата органа - черен дроб и панкреас, са изложени на влиянието на високи концентрации на ендогенен инсулин (компенсаторна хиперинсулинемия при пациентите с инсулинова резистентност и запазена бета-клетъчна функция). Това може да обясни по-високият риск за развитието на рак на тези два органа. Наред с това, пациентите с висцерално затлъстяване, инсулинова резистентност и диабет тип 2 имат по-висока честота на неалкохолни мастни заболявания на черния дроб (неалкохолна стеатоза, неалкохолен стеатохепатит и цироза), които също повишават риска за карцином на черния дроб. Може ли лечението с дългодействащия инсулинов аналог glargine или с всеки един инсулин да е свързано с пролиферация на раковите клетки? Най-вероятна е хипотезата за инсулин-медиираната митогенеза и туморогенеза, според която различните инсулини/инсулинови аналози (поради различните си способности да стимулират инсулиновите и IGF-1 рецепторите могат да оказват различно влияние върху растежа и апоптозата на клетките (8, 9). Повишеният афинитет към инсулиновия рецептор (IR) определя метаболитните свойства на инсулина (липогенеза) - инсулин detemir има по-нисък афинитет към IR в сравнение с инсулин glargine и нативния човешки инсулин (поради това, наддаването на тегло е съответно detemir<glargine<човешкия инсулин). Повишеният афинитет към IGF-1 рецептора (IGF-1R) е свързан с митогенните свойства на инсулина - glargine има 6.4 пъти по-висок афинитет към IGF-1R в сравнение с нативния човешки инсулин, а инсулин detemir - 6.25 пъти по-нисък (glargine>човешки инсулин>detemir). В съответствие с това, митогенният потенциал на инсулин glargine в чувствителни клетъчни линии е 9.75 пъти по-висок от този на човешкия инсулин, докато на инсулин detemir e 9 пъти по-нисък (glargine>човешкия инсулин>detemir). Бързодействащите инсулинови аналози (aspart и lispro) също имат по-нисък митогенен потенциал от човешкия инсулин (10). Смята се, че различните инсулини активират в различна степен AMP киназата, която играе важна роля за туморната пролиферация (съответно това е свързано с протекция или стимулация). Според настоящите познания за оценка на безопасността на инсулиновите аналози е важно те да бъдат тествани за балансирано съотношение между афинитета им IGF-IR и IR. При инсулин detemir съотношението IGF-IR:IR е запазено (намален афинитет и към двата рецептора), поради което той се смята за най-подходящия базален инсулин. Тъй като инсулинът е растежен фактор, то вероятно високите нива на ендогенен инсулин и/или експозицията на високи дневни дози инсулинов аналог с повишена митогенна способност могат да стимулират туморната пролиферация (дозо-зависимо повишаване на риска за карцином). Инсулинът намалява чернодробната продукция на IGF-свързващия протеин-1, което води до повишени нива на свободен циркулиращ IGF-1, а той има по-силни митогенни и антиапоптозни свойства от самия нативен инсулин и може да действа като растежен стимул за пренеопластичните и неопластичните клетки, които имат свръхекспресия на IGF-1R (например MCF-7 раковите клетки на гърдата). In vitro изследвания на MCF-7 клетки показат, че те реагират на митогенната активност на IGF-1. Данните от пилотно проучване сочват, че лечението с glargine повишава леко, но значимо пролиферативната способност на серума на пациенти с диабет тип 1 (С-протеин негативни) в сравнение с NPH инсулин или с detemir (11). Авторите са установили тази различна степен на митогенност при експозиция на MCF-7 ракови клетки на гърдата в продължение на 72 часа на съдържащ инсулин серум, взет от участниците. Освен посочените базални инсулини, пациентите са получавали и терапия с бързодействащи инсулини/инсулинови аналози (базално-болусен режим). Серумите на болните, използващи glargine, са по-митогенни в сравнение с лечението с NPH инсулин (1.11, р<0.005) или с detemir (0.99). Серумите, съдържащи NPH инсулин или detemir, не водят до in vitro пролиферация на клетките MCF-7, е изводът от това проучване. При пациенти с Т2Д, които имат фамилна или лична анамнеза за карцином, трябва да се избягва приложението на високи дневни дози базален инсулин glargine (по-подходяща алтернативна възможност е инсулин detemir или NPH инсулин поради техните значимо по-ниски митогенни свойства). Инсулин glargine трябва да се прилага в по-ниски дневни дози и в комбинация с metformin или с бързодействащ инсулинов аналог. Резултатите от експериментални изследвания (лабораторни in vitro и при животински модели) и клинични изпитвания с кратка продължителност (всичките от шест месеца до две години, с изключение на едно) не могат да отговорят окончателно на въпроса дали лечението с glargine повишава дългосрочния риск за развитието на карциноми. Липсата на достатъчно доказателства не е аргумент за безопасността на този дългодействащ инсулинов аналог. Д-р Диляна Янкова За допълнителна информация: Медицинска база Dанни http://mbd.protos.bg Възможно е инсулин glargine да повишава риска за ракови заболявания. Doctor D, бр.2 Възможна връзка между инсулин glargine и риск за раково заболяване. МD 2009, бр.5/август Използвани източници: 1. Hemkens L., Grouven U., Bender R. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia 2009; 52: 1732–44 www.diabetologia-journal.org 2. Jonasson J., Ljung R., Talbаck M. wt al.. Insulin glargine use and short-term cancer incidence - a population-based follow-up in Sweden. Diabetologia 2009; 52: 1745–54 3. Colhoun H, SDRN Epidemiology group. Use of insulin glargine use and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia 2009; 52: 1755–65. 4. Currie C., Poole C., Gale E. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52: 1766–77. 5. Smith U, Gale E. Editorial: Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009; 52: 1699–708 6. Pocock S., Smeeth L. Insulin glargine and malignancy: an unwarranted alarm. Lancet 2009; 374: 511–3 www.lancet.com 7. Giovannucci E., Harlan D., Archer M., et al. Diabetes and cancer: а consensus report. CA Cancer J Clin 2010, doi: 10.3322/caac.20078 http://caonline.amcancersoc.org/cgi/content/full/caac.20078v1 8. Pollak M., Russell-Jones D. Insulin analogues and cancer risk: сause for concern or cause cеlеbre? Int J Clin Pract. 2010, 65(5):628-636 www.blackwellpublishing.com/ijcp_enhanced www.medscape.com/viewarticle/719405 9. Vigneri P., Frasca F., Sciacca L. et al. Diabetes and cancer. Endocr Relat Cancer 2009; 16: 1103–23 http://erc.endocrinology-journals.org 10. Kurtzhals P., Schаffer L., Sоrensen A. et al. Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes. 2000;49(6):999-1005 http://diabetes.diabetesjournals.org 11. Mayer D., Chantelau E. Treatment with insulin glargine (Lantus) increases the proliferation of the serum of patients with type 1 diabetes: a pilot study on MCF-7 breat cancer cells. Arch Physiol Biochem. 2010, 116(2):73-78 http://informahealthcare.com/arp 12. Home P., Lagarenne P. Combined randomized controlled trials experience of malignancies in studies using insulin glargine. Diabetologia 2009, 52 (12): 2499-2506