Анти-TNFа терапията – с един куршум два заека?



01/11/2010
Терапията с инхибитор на тумор некротизиращия фактор алфа (TNFа), прилагана при рефрактерен на останалото лечение ревматоиден артрит, може директно и индиректно да се намесва в индукцията на интервелкин (IL)-10 секретиращи регулаторни Т-клетки, което да доведе до обратно развитие на възпалението в панкреасните острови. IL-10 е изпълнява ролята на анти-инфламаторен цитокин. Анти-TNFа терапията може да носи двойна полза - да намали активността на ревматоидния артрит (RA) и да потисне възпалението в островите на Langerhans при автоимунен диабет с късно начало (Latent Autoimmune Diabetes in Adults – LADA). До това заключение са достигнали имунобиолози и диабетолози на базата на наблюдаван от тях клиничен случай (1). През 2006 година жена на 34 години посещава амбулаторен диабетен център за рутинен контролен преглед. Пациентката е с анамнеза за ревматоиден артрит с 9-годишна давност, лекуван с модифициращо заболяването антиревматично средство (penicillamine) и prednisolone. Две години след изявата на RA, тя е развила диабет. Възможността метаболитното нарушение да се дължи на лечението с глюкокортикостероида е отхвърлена, тъй като и след неговото преустановяване не е настъпило подобрение на хипергликемията. Първоначалата диагноза, поставена от ендокринолозите, е диабет тип 2, поради което е било назначено лечение със сулфонилуреен препарат (glibenclamide). Въпреки едногодишната терапия с максимална доза на инсулиновия секретагог, пациентката е продължила да бъде с лош гликемичен контрол (ниво на гликиран хемоглобин А1с >10%). По този повод е назначено лечение с готова инсулинова смес в доза 18 U/kg/ден, което е довело до понижаване на А1с до 8.6%. През 2002, поради неефективност на различни модифициращи заболяването антиревматични средства, е започнато лечение с анти-TNFа моноклоналното антитяло adalimumab, което е довело до значимо подобрение на симптомите и признаците на RA. След началото на терапията, при болната е настъпило изненадващо подобрение на гликемичния контрол (А1с 6.7%), което е позволило намаление на инсулиновата доза до 8 U/kg/ден. Описаните благоприятни резултати са били причина при контролния преглед през 2006 да се предположи, че описаната пациентка е с диагноза LADA, като лечението с биологичния модулатор е довело до забавяне на прогресията на Т-клетъчния имунен отговор . За потвърждаване на тази хипотеза, е изследвано нивото на С-пептида след стимулационен тест с глюкагон, като резултатът е показал наличие на остатъчна инсулинова секреция (показател за оценка на бета-клетъчната функция). При болната са били проведени допълнителни серологични изследвания, които са установили наличието на автоантитела срещу цикличния цитролинов пептид (CCI+), автоантитела срещу глутаматдекарбоксилазата (GAD+) и в по-лека степен – на автоантитела срещу островните клетки (ICA+/-). Установен е бил също така и HLA DR4 генотип, който е типичен за пациентите с диабет тип 1 или LADA. Т-клетъчните отговори са анализирини с помощта на ELISPOT за оценка на концентрациите на интерферон-гама (про-инфламаторен цитокин) и IL-10 (анти-инфламаторен цитокин). Запазената остатъчна бета-клетъчна секреция (в резултат на супресорната функция на островните автореактивни Т-клетки) е довела до поддържане на адекватни нива на препрандиална и постпрандиална кръвна глюкоза, въпреки преустановената доставка на екзогенен инсулин. Три години по-късно пациентката е поддържала отличен гликемичен контрол при стабилни инсулинови нужди. В литературата са описани редица клинични случаи на RA и диабет тип 1 при едни и същи пациенти, особено при наличие на анти-CCI автоантитела. В серума на пациентите с имунно-медииран диабет („класически” тип 1 или LADA) се откриват анти-ICA или анти-GAD антитела дори още преди клиничната изява на диабетната хипергликемия (особено при диабет тип 1). За разлика от диабет тип 1, пациентите с LADA често имат Т-клетки, които са супресори на островните автоантигени и вероятно това определя латентния ход на заболяването. Поради по-бавното прогресиране на LADA, присъствието на анти-ICA и анти-GAD антитела се запазва по-дълго време и тяхното изследване може да се използва с диагностична цел (разграничаване от диабет тип 2). Използван източник: 1. Arif S., Afzali B., Lombardi G., et al. Anti-TNFa therapy – killing two birds with one stone? Lancet 2010, 375:2278 www.thelancet.com