Резултати от CANOE: Нискодозовата комбинация rosiglitazone и metformin намалява риска за появата на диабет тип 2 с две трети



01/07/2010
CANOE е първото интервенционално изследване, установило, че приемът на нискодозовата комбинация rosiglitazone/metformin (2mg/500 mg два пъти дневно), за период от средно 3.9 години, намалява значимо риска за клинична изява на диабет тип 2 с 66% (14% в групата на активна терапия спрямо 39% при конролите на плацебо). Редукцията на абсолютния риск за клинично изявен диабет е с 29% в групата на комбинирана терапия в сравнение с плацебо, като този благоприятен резултат е съпътстван от подобрение на чернодробната функция (ALT) и на маркерите за възпаление (CRP). Възстановяване на нормалния глюкозен толеранс е постигнато при 80% от участниците, получавали rosiglitazone/metformin, в сравнение с 53% от контролите (разликата между двете групи е значима). Тези резултати показват, че докато мнозинството от пациентите на двойната лекарствена терапия са възстановили еугликемичното си състояние, то в същото време почти половината от контролите на плацебо са развили диабет. Около 5% от всичките пациенти са продължили да имат пре-диабетна дисгликемия, дефинирана като нарушен глюкозен толеранс (НГТ, IGT), нарушена глюкоза на гладно НГГ, IFG) или и двете. Наблюдавана е дивергенция след първата година на двете криви за появата на диабет с течение на времето (степен на вероятност 0.31 в полза на активната лекарствена профилактика). Не е установена разлика между двете групи по отношение на честотата на събитията като: миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност и кости фрактури. Терапията не е довела до задръжка на течности - липса на промяна в стойностите на най-чувствителния маркер за оценка - BNP (мозъчен натриуретичен протеин). Няма разлика и в честотата на хипогликемията. Комбинираната терапия е била свързана с по-голяма редукция на изходното ниво на С-реактивния протеин (маркер за възпаление), както и с подобряване на чернодробната функция (намалени стойности на ALT). Диарията е единственото лекарствено-свързано странично действие (16% спрямо 6% в групата на плацебо). Медикаментозната интервенция е оказала благоприятно влияние за поддържане на инсулиновата чувствителност (оценено с индекса на Matsuda, наричан още индекс за инсулинова чувствителност – IS на цялото тяло в отговор на еугликемичен-хиперинсулинемичен кламп), докато в групата на плацебо е регистрирано намаление на този показател (разликата между двете групи в края на проучването е статистически достоверна). Смята се, че намаляването на този индекс е важен предиктор за прогресията на нарушения глюкозен толеранс в изявен диабет тип 2. Приложението на фиксирана нискодозова комбинация от два инсулин-пестящи медикамента (rosiglitazone намалява директно инсулиновата резистентност на мускулите, а metformin намалява чернодробната продукция на глюкоза и индиректно подобрява инсулиновата резистентност), предлага две ползи: 1. Прием на две глюкозо-понижаващи средства, които имат различен, допълващ се механизъм на действие – това е довело до по-изразено понижение на риска за развитие на клиничен диабет (-66%) в сравнение с монотерапията с metformin в почти максимална ефективна доза (-31%) или със самостоятелния прием на rosiglitazone в максимална (-60%) или в субмаксимална доза (-55%) 2. Прием на ниски дози и от двата медикамента (почти наполовина от максималните), в сравнение със самостоятелното им приложение, намалява честота на нежеланите странични действия и подобрява комплайянса Изводите за клиничната практика: - Терапевтичният подход при пациенти след ТИА или остър исхемичен инсулт, дължащ се на тромбоза, трябва да включва контрол на изменяемите рискови фактори за ССЗ и МСБ, и терапия с тромбоцитни антиагреганти - Тромбоцитните антиагреганти (монотерапия с ASA или с clopidogrel при алергия към ASA, или двойна терапия с фиксирана доза на ASA и dipyridamole с удължено освобождаване 25/200 mg – asasantin retard) имат предимство пред пероралните антикоагуланти за профилактика на вторичните съдови инциденти (лесно дозиране, липса на контрол на INR, по-малък риск за усложнения) - Хирургичната интервенция (при необходимост) може да намали риска за повторен инсулт или ТИА при пациенти с пресен инсулт - Непосредствено след възстановителния период при преживян исхемичен инсулт, грижите трябва да са насочени към: – профилактика на повторните инциденти (вторична профилактика) – прилагане на невропротективни стратегии за подобряване на конгнитивната функция и намаляване на последиците от инсулта, водещи до неврологичен дефицит (моторен и сензорен) Еволюцията на пре-диабета до изявен диабет тип 2 се дължи на бета-клетъчната дисфункция (намалена компенсаторна секреция на инсулин в отговор на хроничната инсулинова резистентност), което води до прогресивно повишаване на нивото на кръвната глюкоза – от нарушен глюкозен толеранс (НГТ) или нарушена глюкоза на гладно (НГГ) до диабетна хипергликемия. За да се забави или спре конверсията на пред-диабета в диабет (доказан съгласно приетите диагностични критерии), както и да се повиши вероятността за възстановяване на нормалния глюкозен толеранс, е необходимо да се намали хроничната инсулинова резистентност (водеща до хиперсекреция на ендогенен инсулин) и свързания с нея порочен кръг от други метаболитни нарушения. За да отложим прогресията на бета-клетъчното заболяване, е необходимо да поддържаме колкото е възможно по-дълго време нормални нива на кръвната глюкоза при пациентите с висок диабетогенен риск. Лекарства, които намаляват инсулиновата резистентност, прилагани самостоятелно или в нискодозова комбинация, изглеждат най-ефективни за спиране на конверсията на пре-диабетния нарушен глюкозен толеранс (дисгликемия) в диабетна хипергликемия. Ефективната интервенция за превенция на диабет тип 2 трябва да може да спре прогресирането на това метаболитно заболяване колкото се може на по-ранен етап от неговата еволюция, както и да доведе до възстановяване на еугликемичния статус. Подобна мярка може да отложи и развитието на свързаните с диабета усложнения (микроваскуларни, а може би и макроваскуларни). Ползите от ранния интензивен гликемичен контрол при хората с диагностициран наскоро диабет тип 2 бяха доказани от проучването UKPDS. Първичната превенция на диабет тип 2 е много важна, социално-значима стратегия, поради епидемичния ръст на заболяването в цял свят и засягането на млади хора и дори на подрастващи и деца. Тази неблагоприятна епидемиологична и демографска тенденция (удвояване на броя на болните с диабет до 2030 година, от които - 90% с тип 2) е катастрофа за националните здравноосигурителни системи, особено в страните с нестабилни икономики. През последното десетилетие бяха проведени няколко проучвания за превенция на диабет тип 2 при пациенти с висок риск (затлъстяване или пре-диабетна дисгликемия – нарушена глюкоза на гладно или нарушен глюкозен толеранс, или и двете) като във всяко едно от тях е сравнена ефективността на монотерапията с rosiglitazone, metformin, acarbose и orlistat спрямо плацебо. Самостоятелната лекарствена интервенция с rosiglitazone (DREAM), metformin (DPP, Finnish DPS), acarbose (STOP-NIDDM) и orlistat (XENDOS) бяха свързани с редукция на риска за изява на диабет тип 2 с 25-60% за период от средно три до шест години. Антидиабетните превантивни програми (обучителни кампании за промяна в стила на живот с цел да се постигне загуба на 5-10% от теглото и да се увеличи физическата активност и/или фармакологични интервенции, прилагани в клинични изследвания) имат за цел да постигнат намаление на висцералната мастна тъкан и свързаните с нея неблагоприятни метаболитни ефекти, дължащи се на повишената инсулинова резистентност. Лекарствените средства, които понижават риска за конверсия на пре-диабета в изявен диабет тип 2, имат различни и комплексни механизми на действие: - подобряват инсулиновата резистентност и намаляват висцералната мастна тъкан (инсулинови сенситайзери, инсулин-пестящи средства - metformin и rosiglitazone) или - намаляват приема и абсорбцията на хранителните мазнини, което води до загуба на тегло (orlistat, инхибитор на гастроинтестиналните липази) или - забавят разграждането на хранителните въглехидрати и абсорбцията на глюкозата и това води до понижаване на постпрандиалната хипергликемия (acarbose, инхибитор на алфа-глюкозидазата в тънките черва) Всичките тези благоприятни ефекти допринасят за съхраняването на бета-клетъчната функция (редукция на глюкозната и липидната токсичност), като rosiglitazone се свързва и с регенерация на бета-клетъчната маса. Обратно, инсулиновите секретагози (стимулират секрецията на ендогенен инсулин от бета-клетките) нe намаляват риска за развитие на диабет тип 2 – липса на ефективност на nateglinide в проучването NАVIGATOR. На настоящия етап може да се заключи, че инсулиновите сенситайзери отлагат конверсията на пре-диабета в изявен диабет тип 2 (с 31% при монотерапия с metformin, със 60% при самостоятелен прием на максимална доза rosiglitazone и с 66% при нискодозова комбинация на двата медикамента), но не и инсулиновите секретагози. Оrlistat, в сравнение с промяната в стила на живот, редуцира при пациентите със затлъстяване появата на диабет тип 2 с 37%. Аcarbose има междинна (но статистически значима) превантивна ефективност (-25%). Нефармакологичните интервенции (загуба на 5-10% от теглото и редовна физическа активност) също са доказали своята ефективност в превантивни проучвания (DPP, Finnish DPS) - намаление на риска за развитие на диабет тип 2 с 58%. На пръв поглед, те са лесни за прилагане (намален енергиен внос с храната и увеличен енергиен разход чрез аеробни упражнения като бързо ходене, колоездене, плуване, фитнес), но на практика - не постигат желаните превантивни ефекти поради комплексни причини, за които са отговорни не само лекарите и пациентите, но и масовите медии, които могат да изграждат обществено мнение за промяна на нездравословния стил на живот. Бъдещи проучвания трябва да отговорят на въпроса дали фармакологичните интервенции осигуряват наистина превенция на диабет тип 2 при високорисковите пациенти (повлияват подлежащите патофизиологични механизми) или представляват лечение на диабета в много ранен етап от неговата естествена еволюция. * CANOE (Canadian Normoglycemia Outcomes Evaluation) e двойно-сляпо, рандомизирано контролирано, мноцентрово проучване, проведено в Канада. В него са участвали 207 пациенти, рандомизирани да получават комбинирана лекарствена терапия (rosiglitazone 2 mg и metformin 500 mg два пъти дневно) или плацебо за период от 3.9 години. Участниците са били с нарушен глюкозен толеранс (доказан с ОГТТ, стойности на 2-ия час след обременяване с глюкоза =/>7.8, но <11.1 mmol/l) и нарушена глюкоза на гладно (<7 mmol/l, две измервания). Освен дисгликемията, пациентите са имали поне още един рисков фактор за диабет: наднормено тегло или затлъстяване (ИТМ над 25, но не повече от 45 kg/m2), семейна анамнеза за заболяването, анамнеза за гестационен диабет или раждане на дете с макрозомия. Проведеният от авторите анализ е от типа „намерение за лечение” (най-висока степен на научна доказателственост). Използван източник: 1. Zinman B., Harris S., Neuman J., Gerstein H. et al. Low-dose combination therapy with rosiglitazone and metformin to prevent type 2 diabetes mellitus (CANOE trial): a double-blind randomised controlled study. Lancet 2010, 376 (9735):103-111 www.thelancet.com