Лечение с инсулин при диабет тип 2: защо, кога и как?



01/07/2010
При пациентите с диабет тип 2 се препоръчва да се постигне и поддържа ниво на гликиран хемоглобин (A1c) <7%, според ревизираните, обединени указания на Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD). Доказателства в подкрепа на тази препоръка: Данните от рандомизираното 10-годишно проучване UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) и неговото 10-годишно продължение показаха, че при относително млади пациенти с новодиагностициран диабет тип 2 – ранният стриктен гликемичен контрол (А1с<7%) е ключов фактор за намаляване на риска за микроваскуларни усложнения (-25%, р=0.0099) и сърдечносъдови инциденти (1, 2). Вторичен анализ посочи, че между степента на контрол на гликемията и риска за микроваскуларни усложнения има постоянна линейна зависимост (до достигането на нормални нива на А1с), без да има долна граница в това отношение. В хода на UKPDS бе регистрирана тенденция за намален риск за миокарден инфаркт (МИ) в групата на интензивен гликемичен контрол (-16%, р=0.052) в сравнение с пациентите на стандартно лечение. При последвалото наблюдение на участниците в UKPDS се установи, че ползата от интензивния контрол за намаляване на честотата на МИ е статистически значима (-15%, р=0.014). Данните от UKPDS и неговото продължение (общо 20 години) подкрепиха хипотезата, че постигането на ранен гликемичен контрол в еволюцията на диабет тип 2 може да доведе до дългосрочни сърдечносъдови ползи. Целите за гликемичен контрол, препоръчвани от Международната диабетна федерация (IDF) и Американската асоциация на клиничните ендокринолози (AACE), са още по-екстремни - A1c </=6.5%. Доказателства в подкрепа на тази препоръка: Данните от проучването ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) показаха, че интензивният гликемичен контрол (A1c </=6.5%) намалява значимо риска за микроваскуларни усложнения, главно поради понижаване на честотата на диабетната нефропатия (-21%) (3). В групата на интензивен гликемичен контрол е наблюдавана и тенденция за намаляване на макроваскуларните инциденти и смъртността. Интензивният гликемичен контрол (A1c <7%) бе свързан с намалена честотата на микроваскуларни и невропатни усложнения при пациенти с диабет тип 2 и в други дългосрочни проспективни проучвания. Aнaлиз на резултатите от проучването VADT (Veterans Administration Diabetes Trial) посочи, че агресивната стратегия за намаляване на кръвната глюкоза, прилагана при пациенти без коронарна артериална болест (ниска степен на коронарна атеросклероза), може да намали значимо риска за първични сърдечносъдови инциденти (4). Тези ползи могат да бъдат по-малки, ако интензивната глюкозопонижаваща терапия се назначава при пациенти с дългогодишна анамнеза за диабет тип 2, установена коронарна артериална болест или множествени сърдечносъдови рискови фактори (мета-анализ на данните от VADT). Данните от проучването ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) показаха, че прекомерно агресивната интервенция (прицелно ниво на A1c<6%) може да има дори вредно действие - повишена обща смъртност с 22% (р=0.04) и сърдечносъдова смъртност с 35% (р=0.02) което доведе до предсрочно преустановяване на това изследване (5). Въпреки това, интензивният гликемичен контрол бе свързан в ACCORD със значимо по-ниска честота на нефатален МИ в сравнение със стандартното лечение (-24%, р=0.004). Подгрупов анализ на данните от трите изследвания ACCORD, ADVANCE и VADT посочи значими ползи от интензивния гликемичен контрол при пациенти с по-кратка анамнеза на диабет тип 2, по-дълга очаквана продължителност на живот, по-ниско изходно ниво на А1с или без изявена атеросклероза (без сърдечносъдово заболяване) (6). При подобна популация болни постигането и поддържането на ниво на А1с<7% изглежда подходящо за намаляване на честотата на микроваскуларните усложнения, както и на дългосрочния риск за макроваскуларна болест. При тези пациенти могат да се постигнат и по-ниски нива на А1с от стандартната таргетна стойност, ако агресивната интервенция (комбинирано лечение с глюкозо-понижаващи средства, включително инсулин) не води до значимо увеличаване на хипогликемията. При по-възрастни болни с дългогодишен диабет, с анамнеза за сериозна хипогликемия, по-кратка очаквана продължителност на живот, напреднали микроваскуларни или макроваскуларни усложнения, или тежки придружаващи заболявания целите за гликемичен контрол трябва да бъдат по-умерени. Нивата на кръвната глюкоза на гладно (КГГ) и постпрандиално (ППГ) водят до повишаване на А1с, но ППГ играе по-голяма роля от КГГ при по-ниските стойности на А1с (<8%). Следователно, за да се постигнат препоръчваните прицелни стойности на А1с, трябва да се понижи ППГ. Обратно, КГГ има по-голямо участие при по-високите стойности на А1с. Както КГГ, така и ППГ водят до риск за диабетни усложнения, но се смята, че ППГ играе особено важна роля за развитието на макроваскуларни усложнения. Резултатите от проучването Honolulu Heart Study показаха, че стойността на ППГ на първия час след обременяване/нахранване е силен предиктор на риска за смърт, причинена от коронарна сърдечна болест. Данните от анализа DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe) посочиха значима положителна зависимост между ППГ на втория час и смъртността, като взаимовръзката се запазва през целия диапазон на стойности на КГГ 7.8 mmol/l. Според Oslo Study, нивата на ППГ са предиктор за фатален инсулт – увеличаване на риска с 13% за всяко повишаване на ППГ с 1 mmol/l. Нивото на ППГ е значим предиктор за смърт, показаха резултатите от проучването DIS (Diabetes Intervention Study), в което бяха проследени пациенти с новодиагностициран диабет тип 2 за период от 11 години. Интервенцията за понижаване на ППГ намалява риска за прогресиране на нарушения глюкозен толеранс в изявен диабет тип 2, както и честотата на сърдечносъдовите инциденти, включително на миокардния инфаркт, установи изследването STOP-NIDDM (Study to Prevent Non-Insulin-Dependent-Diabetes Mellitus). Диабет тип 2 е прогресивно заболяване и обикновено повечето от пациентите се нуждаят от инсулиново лечение на даден етап за поддържане на прицелното ниво на А1с (60% от участниците в UKPDS до края на проучването). Бета-клетъчната дисфункция е водещото нарушение при диабет тип 2, поради което при пациентите с това заболяване се наблюдава прогресиращо намаляване на инсулиновата секреция, дължащо се смърт на панкреасните бета-клетки. Това води както до редукция на островната тъкан, така и до намаление на масата и обема на инсулин-произвеждащите клетки. При диагностицирането на диабет тип 2 бета-клетъчната функция е по-ниска от нормалната с 50%. Прогресивната природа на диабет тип 2 изисква стъпаловидно добавяне на нови глюкозо-понижаващи средства, но повечето от пациентите неминуемо се нуждаят от включването на инсулин за поддържане на гликемичния контрол. ADA и EASD препоръчаха единен стъпаловиден терапевтичен алгоритъм за контрол на гликемията при диабет тип 2 (7): Стъпка 1: При поставяне на диагнозата - комбинация от промяна в стила на живот и metformin Стъпка 2: Ако не може да бъде постигнато ниво на A1с<7% през следващите три месеца, се препоръчва да се добави базален инсулин или сулфонилуреен препарат (СУП) Стъпка 3: Интензифициране на инсулиновото лечение на фона на интервенцията за промяна в стила на живот и терапията с метформин Метформин, базалните инсулини или СУП са терапевтични средства от първи ред поради добре оцененото съотношение полза/риск. Целта на инсулиновото лечение при диабет е да постигне контрол на КГГ и ППГ като максимално се наподоби нормалният физиологичен модел на инсулинова секреция, който се характеризира с базално ниво на инсулин, което поддържа стойностите на КГГ, и прандиален (болусен) инсулин за контрол на ППГ. Постпрандиалната хипергликемия при диабет тип 2 се дължи на загуба на първата (ранната) фаза на инсулинова секреция. По принцип, инсулинът се смята за по-подходяща допълнителна терапия от СУП при пациенти с A1с> 8.5% или при случаи с A1с>8.0% и наличие на симптоми на хипергликемия. При болни с нива на A1с>10.0% трябва да се назначи инсулин за контрол на прекомерната хипергликемия и премахване на глюкозната токсичност. Ранното въвеждане на инсулин при тези случаи може да подобри ендогенната инсулинова продукция и да отложи нуждата от по-комплексни режими. За начален избор се предпочита базален инсулин (7). При пациенти, които подддържат субоптимален гликемичен контрол с две перорални глюкозо-понижаващи средства, добавянето на базален инсулин: - може да постигне допълнително понижаване на А1с със средно 1.5% - е икономически по-ефективно отколкото включването на трето перорално средство Интензифицирането на дозата на базалния инсулин и/или добавянето на болусен инсулин (бързодействащ човешки инсулин или бързодействащ инсулинов аналог при пациентите с постпрандиална хипергликемия) като цяло е за предпочитане пред тройната перорална лекарствена терапия. Инсулиновото лечение при диабет тип 2 е подходящ избор при следните ситуации: - глюкозна токсичност - недостатъчна ендогенна продукция на инсулин (значима инсулинопения) - противопоказания за прилагане на перорална терапия - бременност Базални инсулини Интермедиерните инсулини (neutral protamine Hagedorn – NPH) се използват за осигуряване на базално инсулиново ниво, въпреки че те имат два основни недостатъка: - вариабилен профил на действие както при различните пациенти, така и при един и същи пациент - изразен пик на действие Тези ограничения бяха отстранени с разработването на бавнодействащите инсулинови аналози, като инсулините detemir и glargine, които имат: - подобрени фармакодинамични и фармакокинетични характеристики – безпиков профил на действие - удължена продължителност на действие, което позволява еднократна дневна доставка - по-нисък риск за хипогликемия, включително нощна - намалено наддаване на тегло Пациентите с диабет, лекувани с инсулин detemir, имат 2.53 пъти по-нисък риск за малигнени неоплазии в сравнение с получаващите NPH инсулин (0.36 спрямо съответно 0.92 събития на 100 години екпозиция, р<0.05) или с glargine (0.87 спрямо 1.27 на 100 години експоцизия, p=ns), показа мета-анализ на данните от 21 рандомизирани клинични проучвания с участието на приблизително 9000 пациенти (8). В 16 проучвания пациентите са лекувани с инсулин detemir или с NPH инсулин и в пет – с инсулин detemir или с инсулин glargine. Болусни (прандиални) инсулини Бързодействащите човешки инсулини се използват за контрол на ППГ от дълги години, но техните основни ограничения са: по-бавна абсорбция и забавено начало на действие. Бързодействащите инсулинови аналози (aspart, lispro) имат: - по-бързо начало и по-кратка продължителност на действие - по-изразен пиков ефект - постигат по-добър контрол на ППГ - намаляват риска за хипогликемия Бифазните инсулинови аналози (aspart, lispro 25, lispro 50) осигуряват контрол както на ППГ, така и на КГГ. Данните от проучването IMPROVE показаха, че бифазните инсулинови аналози имат предимства пред бифазните човешки инсулини (стандартни инсулинови смеси) – могат да постигнат по-добър гликемичен контрол (по-ниски нива на А1с и на ППГ) при по-малко наддаване на тегло (9). Изводи: - Дългосрочната хипергликемия е свързана с повишен риск за микро- и макроваскуларни усложнения при пациентите с диабет - Проспективни клинични проучвания показаха, че стриктният контрол на А1с, постигнат рано след диагностицирането на диабета, може значимо да намали риска за тези усложнения (първична превенция), като постигнатите ползи се запазват дълготрайно - Постпрандиалната хипергликемия е рисков фактор за сърдечносъдово заболяване и смъртност при пациентите с диабет - Диабет тип 2 е прогресивно заболяване, което се характеризира със загуба на бета-клетъчна функция, маса и обем, поради което пациентите се нуждаят от лечение с инсулин за коригиране на хипоинсулинемията. Целта на заместителната терапия с инсулин е да наподоби нормалната физиологична инсулинова секреция - Инсулинът, когато е дозиран правилно, е най-мощното налично до момента средство за постигането на стриктен гликемичен контрол (базалният инсулин води до редукция на А1с с 1.5-3.5%); инсулинът се свързва и с подобряване на липидните показатели (HDL-холестерол и триглицериди) - Инсулиновите аналози (бавно-, бързодействащи и бифазни) имат профил на действие, който по-точно имитира физиологичната инсулинова секреция (базална или прандиална) отколкото конвенционалните човешки инсулини (и готовите инсулинови смеси). Това води до намален риск за хипогликемия и по-малко наддаване на тегло - двете основни бариери за интензифициране на гликемичния контрол и подобряване на крайните резултати при пациентите с диабет тип 2. За допълнителна информация: Медицинска база Dанни http://mbd.protos.bg Десет години след UKPDS: Ранният интензивен гликемичен контрол при диабет тип 2 води до дългосрочни клинични ползи. Доктор D 2008, бр. 3/есен: 29-30 Нощна хипогликемия. Доктор D 2009, бр. 3/есен: 6-8 Резултати от TITRATE: Лесен алгоритъм за адаптиране на дозата на detemir от пациентите с диабет тип 2 подобрява гликемичния контрол. Доктор D 2009, бр. 3/есен: 12-13 Предимства на бифазен инсулин aspart 30 пред бифазен човешки инсулин 30. Доктор D 2009, бр. 3/есен:13 Бифазен инсулин aspart 30 може да подобри гликемичния контрол при пациенти с дибает тип 2, лекувани преди това с базален инсулин. Доктор D 2009, бр. 3/есен:14 Инсулиновите аналози като терапевтична алтернатива при пациенти с диабет тип 2. Доктор D 2007, бр. 3/есен:18-23 Използвани източници: 1. Stratton I., Adler A., Neil H. et al, on behalf of the UK Prospective Diabetes Study Group. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321:405-412 www.bmj.com 2. Holman R., Paul S., Bethel M. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359:1577-1589 http://content.nejm.org 3. ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572 4. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al; for the VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360:129-139 5. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-2559. 6. Skyler J., Bergenstal R., Bonow R. et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials. A position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care 2009; 32:187-192 http://care.diabetesjournals.org/content/32/1/187.full.pdf+html 7. Nathan D., Buse J., Davidson M. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32:193-203 http://care.diabetesjournals.org 8. Dejgaard A., Lynggaard H., Rastam J. No evidence of increased risk of malignancies in patients with diabetes treated with insulin detemir: a meta-analysis. Diabetologia, published online, 17 October 2009 www.diabetologia-journal.org 9. Shah S., Benroubi M., Borzi V. et al; on behalf of the IMPROVE Study Group Expert Panel. Safety and effectiveness of biphasic insulin aspart 30/70 (NovoMix 30) when switching from human premix insulin in patients with type 2 diabetes: subgroup analysis from the 6-month IMPROVE observational study. Int J Clin Pract 2009;63:574-582 http://www.blackwellpublishing.com/ijcp_enhanced