Исхемичният инсулт рисков еквивалент на диабет тип 2?



01/07/2010
Намаляването на мозъчносъдовата заболеваемост при пациентите с диабет тип 2 е терапевтично предизвикателство, особено като се има предвид два пъти по-високият риск за рекурентни инсулти при тази популация. Прогнозата при повторен инсулт е много по-неблагоприятна (повишен риск за смъртност и трайни неврологични дефицити) отколкото при първия инцидент. В сравнение с общото население на същата възраст, болните с диабет тип 2 имат по-висок риск за: - коронарна артериална болест - два до четири пъти - инсулт - два до шест пъти (при млади пациенти и от двата пола - до 10 пъти; при млади мъже от европеиден произход - до 20 пъти) - намалена очаквана продължителност на живота с четири до 10 години Около 80% от свързаната с диабета смъртност се дължи на макроваскуларни усложнения (миокарден инфаркт и исхемичен инсулт), което потвърждава значимостта на стратегиите за понижаване на риска за сърдечносъдова и мозъчносъдова патология. Диабет тип 2 е причина за 11% от всички смъртни случаи, причинени от съдови заболявания. Оптималното повлияване на комбинацията от конвенционални метаболитни рискови фактори, като хипертония, дислипидемия и хипергликемия, е условие „sine qua non” в лечението на диабет тип 2 (Т2Д). Освен това, тази популация има по-висока честота на предсърдно мъждене. Диабет тип 2 се приема за рисков еквивалент на коронарна болест, но данните от нов мета-анализ (преглед на 102 проспективни проучвания), представени на тазгодишните научни сесии на ADA, показват, че Т2Д трябва да се приема и за рисков еквивалент на инсулт. Дори след адаптиране на данните за възраст, систолно артериално налягане, нива на холестерола, затлъстяване и тютюнопушене, и изключване на случаите с миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност или предишен инсулт, рискът за инсулт и свързана с него смърт остава два пъти по-висок в сравнение с пациентите с инсулт, които нямат диабет. Докато при пациентите без диабет, които са преживяли инсулт, рискът за повторен инсулт е най-висок непосредствено след предходния инцидент, то при болните с диабет тип 2 (Т2Д) рискът за повторни мозъчносъдови инциденти се повишава при случаите с по-голяма продължителност на диабета. Данните от проучването UKPDS показаха, че интензивният контрол на кръвната глюкоза намалява значимо риска за микроваскуларни усложнения (диабетна ретинопатия, невропатия и нефропатия) в сравнение с конвенционалните грижи (разлика в нивото на хемоглобин А1с с 1%; прицелно ниво 7% спрямо 7.9%). Макроваскуларните ползи от интензивния гликемичен контрол са по-малко убедителни (данни от UKPDS, ACCORD, ADVANCE). По-високите нива на А1с (HbA1c) са предиктори за причинена от инсулта смърт, като стресовата хипергликемия се свързва с повишен леталитет при болните с остър инсулт. Въпреки това, пациентите с Т2Д, които поддържат прицелни нива на кръвната глюкоза на гладно, нямат повишен риск за мозъчносъдов инцидент. Артериалната хипертония (АХ) е ключов рисков фактор за инсулт – в хода на проучването UKPDS, при участниците с изходно повишено артериално налягане (АН) е регистрирана 2.5 пъти по-висока честота на инсулти в сравнение с групата без изходна АХ. Всяко понижение на изходното систолно АН (САН) с 10 mmHg е свързано с 19% намаление на относителния риск за фатален или нефатален инсулт. Ефектът на хипертонията е адитивен към този на хипергликемията, като пациенти с Т2Д, поддържащи средно ниво на А1с =/>8% и САН =/>150 mmHg, имат почти 13 пъти по-ниска вероятност за възникване на инсулт в сравнение с тези, при които А1с </=7% и САН </=130 mmHg. Големи популационно-базирани епидемиологични проучвания показаха, че АХ и Т2Д са самостоятелни фактори за повишена честота на исхемичния инсулт и причинена от него смърт, като комбинацията АХ+Т2Д повишава допълнително този риск. Наличието на Т2Д при хипертензивни пациенти е свързано с напреднало увреждане на мозъчната тъкан – намалена функционална маса на невронните клетки и понижен мозъчносъдов резерв, в следствие на повишена съдова резистетност, редуциран артериален кръвоток и намалено използване на кислорода и глюкозата. Поради тези факти, при болните с Т2Д се препоръчват прицелни нива на АН </=130 mmHg и на А1с </=7% (най-добро съотношение полза:риск). Най-голямо внимание при диабет тип 2 се отделя на намаляване на риска за коронарни инциденти, особено миокарден инфаркт (МИ), тъй като честотата на МИ е около два-три пъти по-висока в сравнение с тази на инсултите и представлява водеща причина за сърдечносъдова смъртност при пациентите с Т2Д. Въпреки това, мозъчносъдовата болест (МСБ) е главна причина за дългосрочната заболеваемост при пациентите с Т2Д, което определя значимостта на стратегиите за повлияване на високия риск за рекурентни мозъчносъдови събития при тези болни, както и оптимизиране на интервенциите за контрол на установените рискови фактори и подобрение на комплаянса на пациентите (придържането им към лечението). Исхемичният фенотип на инсулта е по-често срещан при диабет тип 2 отколкото хеморагичния фенотип. Най-често срещани са лакунарните инсулти (запушване на малките разклонения на пенетриращите артерии, заболяване на малките артерии) в сравнение с оклузията на големите артерии или кардиоемболичните инциденти (те са по-типични при пациентите с предсърдно мъждене). Лакунарните инсулти водят до прогресиращ моторен и когнитивен дефицит (съдова деменция). Въпреки че диабетът е рисков фактор с умерена значимост за възникването на предсърдно мъждене (ПМ), тази аритмия от своя страна е водеща причина за кардиоемболичен инсулт. Има данни, които посочват, че ниският HDL-холестерол, повишените малки и плътни LDL-частици и високите нива на триглицериди (типични характеристики на диабетната дислипидемия) повишават риска за исхемичен инсулт. Повишената дебелина на интима-медия слоя на каротидните артерии (по-често се наблюдава при хората с Т2Д) е независим предиктор за възникването на инсулт. Инсулиновата резистентност е основен рисков фактор за МСБ, свързан с останалите рискови фактори като: хипертония, дислипидемия, субклинично възпаление (повишени инфламаторни маркери като високоспецифичен С-реактивен протеин - hsCRP), ендотелна дисфункция, хиперкоагулация, намалена фибринолиза и повишен риск за тромбоза. Нарушенията в параметрите за коагулация, фибринолиза и тромбоцитна агрегация играят особено важна роля за повишения тромбемболичен риск. Диабет тип 2 води до нарушение в коагулационния статус поради повишените нива на коагулационни фактори и фибриноген в серума, инхибиция на фибринолизата (намалени нива на инхибитор-1 на плазминогеновия активатор – PAI-1) и образуването на фибринови структури, които са резистентни на лизиране. Допълнително, тромбоцитите на пациентите с Т2Д са хиперактивни (имат повишена склонност към адхезия и аграгеция). В резултат на всичко това, болните с диабет тип 2 могат да се нуждаят от по-агресивно антикоагулантно и антитромбоцитно лечение. При болните с диабетна хипергликемия, острият исхемичен инсулт възниква при по-интензивен прокоагулационен статус (по-високи нива на FVIIa), като освен това тази популация има и по-често нарушена авторегулация на мозъчния кръвоток. Патоанатомични данни показват, че при пациенти с фатален инсулт и Т2Д по-често се наблюдава атеросклероза на интракраниалните артерии, която е свързана със значимо повече плаки и стенози. Атеросклеротичните плаки при болните с Т2Д са по-рискови за разкъсване, поради по-голямото си липидно ядро, изтъняване на шапката и струпването на активирани Т-лимфоцити и макрофаги (повишена концентрация на цитокини и адхезионни молекули, както и на матриксни металопротеинази, които са основната причина за изтъняване и руптура на плаката и образуването на тромби, които могат да доведат до тромботичен инсулт). Особености на инсулта при Т2Д: - обичайно е исхемичен, най-често лакунарен - свързан е с конвенционалните сърдечносъдови рискови фактори - А1с, АХ и диабетна дислипидемия (LDL-С и вероятно HDL-C) - важна роля в неговата патогенеза играят хуперкоагулационният статус и субклиничното възпаление Интервенции за намаляване на риска за инсулт при Т2Д Стратегиите за първична профилактика на инсулта са фокусирани върху конвенционалните СС рискови фактори като АХ, хиперхолестеролемия и фактори, свързани с начина на живот (тютюнопушене, прекомерна употреба на алкохол, физическа активност, затлъстяване). При пациентите с ПМ е показано лечение с антикоагулант или с нискодозиран Aspirin (ASA). Няма достатъчно доказателства, че ASA намалява риска за първичен инсулт (първична профилактика), въпреки че е наблюдавана известна полза при жени на възраст над 45 години. ASA, прилагана преди появата на първи инсулт, се свързва с по-благоприятна прогноза (намаление на размера на инфаркта и свързания с него неврологичен дефицит, съкращаване на възстановителния период след инцидента). Смята се, че причина за това е противовъзпалителното действие на медикамента. Стратегиите за вторична профилактика (понижаване на риска за повторен инсулт) при Т2Д включват контрол на посочените СС рискови фактори и по-продължително прилагане на антитромботична терапия при мнозинството от пациентите след първичен инсулт. Има достатъчно убедителни доказателства от рандомизирани контролирани проучвания, които потвърждават, че контролът на хипертонията и хиперхолестеролемията е ефективна стратегия за първична профилактика на инсулта при болни с Т2Д, независимо от наличието или липсата на ССЗ (главно коронарна болест). Стратегията за контрол на АХ има водеща роля за превенция на повторния инсулт. Антихипертензивна терапия и инсулт Проучването HDS (Hypertension in Diabetes Study), което бе част от UKPDS, показа, че за период от девет години разлика в АН от порядъка на -10/-5 mmHg води до намаление на риска за нефатален и фатален първичен инсулт с 44% (р<0.05). Тези резултати подкрепиха тезата, че добрият контрол на AН per se играе водеща роля за първична профилактика на инсулта, независимо от използваната антихипертензивна терапия - АСЕ-инхибитор (captopril) или бета-блокер (atenolol). В проучването HOPE, лечението с ACE-инхибитора ramipril е довело до значима редукция на риска за инсулт с 33% в сравнение с плацебо при пациенти с Т2Д, независимо от тяхната анамнеза за ССЗ. В изследването PROGRESS, проведено специфично при популация с предшестващ инсулт или транзиторна исхемична атака (ТИА), антихипертензивният режим с АСЕ-инхибитора perindopril (и добавяне на indapamide при нужда) за период от 3.9 години е свързано със значимо намаление на фаталния/нефаталния инсулт с 28% в сравнение с плацебо. При пациентите с Т2Д е постигната още по-голяма редукция на относителния риск за инсулт/ТИА - с 38%! Мета-анализ на данните от 27 проучвания потвърди значимото намаление на риска за инсулт или ТИА с 30-50% при контрол на АХ с АСЕ-инхибитори или блокери на калциевите канали (калциеви антагонисти), като ползите от интервенцията са по-големи при постигането на по-стриктен контрол на АН. Изводите за клиничната практика: - Антихипертензивната терапия, особено когато е насочена за постигане на прицелните нива на АН, намалява сигнификантно риска за първичен инсулт при хората с диабет - Антихипертензивната терапия понижава риска за рекурентен инсулт - Прилагането на дихидропиридинови блокери на калциевите канали (amlodipine, felodipine, lacidipine) или на АСЕ инхибитори (най-убедителни данни за ramipril и perindopril) може да намали значимо вероятността за инсулт Липидо-модифицираща терапия и инсулт Мета-анализ на данните от 14 проучвания на статини, проведен от СТТ (Cholesterol Treatment Trialists’), показа значимо намаление на риска за фатален/нефатален инсулт при понижаване на нивото на LDL-C с 1 mmol/l. Ползите са валидни и при двата пола, при случаи със или без предшестващо ССЗ, както и при пациенти със или без анамнеза за АХ. Убедителни предимства от приложението на статини при пациенти с Т2Д, със или без коронарна болест, бяха доказани в четири плацебо-контролираните проучвания за вторична профилактика на ССЗ: - HPS (значимо намаление на риска за инсулт с 24% при терапия със simvastatin за период от средно 4.8 години) - LIPID (сигнификантна редукция на риска за инсулт с 39% при прием на pravastatin за средно 6.1 години) - GRACE (значимо понижение на риска с 68% при приложение на atorvastatin за средно три години) - JUPITER (значима редукция на риска за нефатален инсулт с 51% и тенденция за намаляване на честотата на хеморагичния инсулт с 33% при прием на rosuvastatin) Обратно, мета-анализ на осем проучвания на фибрати не установи значим благоприятен ефект на терапията с тези медикаменти за понижаване на честотата на фатален/нефатален инсулт при болни с Т2Д. Изводите за клиничната практика: - Липидо-модифициращата терапия, главно със статини, намалява риска за първичен инсулт при диабет тип 2, като ползи от това лечение се наблюдават дори при пациенти с умерено повишени нива на LDL-C (убедителни доказателства от рандомизирани плацебо-контролирани проучвания) - Повечето от смесените проучвания за първична и вторична профилактика също потвърждават значимите ползи от статините върху честотата на инсулта при пациентите с Т2Д - Липсват данни за ефекта на липидо-модифициращата терапия върху честотата на повторния инсулт при болни с Т2Д Антитромботична терапия и инсулт Според мета-анализ на данните от приблизително 200 рандомизирани проучвания, терапията с тромбоцитни антиагреганти, главно Aspirin (ASA), намалява значимо риска за сериозни съдови инциденти с 22% при високорискови пациенти. Монотерапията с ASA 50-325 mg/ден (дози над 150 mg/ден водят до повече странични действия) e доказано ефективна за вторична профилактика на тромботичния инсулт при пациентите с Т2Д. ASA може да се използва самостоятелно или в комбинация с dipyridamole с удължено освобождаване (ERDP - asasantin). Монотерапията с clopidogrel e подходяща алтернатива на ASA, главно при алергия към ASA. Самостоятелното приложение на dipyridamole има сходна ефективност с clopidogrel. Комбинацията от ASA и clopidogrel води до повишена опасност за кървене, поради което не се препоръчва, освен при специфични показания (нестабилна ангина, МИ без Q-вълна, след стентиране). Монотерапията с ASA има доказан профил на ефективност и безопастност за вторична профилактика на тромботичния инсулт при пациенти с Т2Д. При болни със симптоматична мозъчна атеросклероза, Aspirin е ефективен колкото и пероралните антикоагуланти, но води до по-малко усложнения. При пациенти с ПМ и терапия за контрол на честотата се препоръчва антикоагулантна терапия с warfarin, тъй като тя е по-ефикасна от антитромбоцитната терапия за първична профилактика на емболичния инсулт. Единствено при болни с нисък риск може да се използва ASA вместо warfarin (поради по-лесното дозиране и приложение). Данните от проучването WARIS II посочиха, че при болни, преживяли МИ, Aspirin e по-ефективен от warfarin за намаляване на риска за смърт, повторен МИ или исхемичен инсулт при пациентите с диабет тип 2, отколкото при останалите участници. Новият тромбоцитен антиагрегант citostazol е демонстрирал в пилотно проучване по-добра ефективност в сравнение с плацебо за вторична профилактика на инсулта (значимо намаление на риска за повторен инсулт с 64% при болни с Т2Д и преживян инсулт за средно 1.8 години). Необходимо е тези данни да бъдат потвърдени в по-голямо проучване. Изводите за клиничната практика: - Липсват достатъчно данни коя е най-подходящата антитромботична терапия за първична и вторична профилактика на инсулта при пациенти с Т2Д - Aspirin, прилаган след пресен първичен инсулт или ТИА (в рамките на 48 часа след появата на клиничната симптоматика), намалява риска за повторен съдов инцидент – нефатален и фатален инсулт (вторична профилактика) - Пероралното антикоагулантно лечение е най-подходящо при пациенти с ПМ (препоръчва се да се поддържа INR 2-3) Тромболиза при остър исхемичен инсулт Интравенозното приложение на rtPA (alteplase) в доза 0.9 mg/kg, максимално 90 mg, 10% болус и 60-минутна инфузия на останалото количество, в рамките на три часа след изявата на симптомите на исхемичния инсулт, подобрява значимо крайните резултати. Ранното лечение с alteplase (през първите 90 минути след изявата на острия исхемичен инсулт) постига най-добри резултати (OR 2.11) в сравнение с периода 90-180 минути (OR 1.69). По-късното приложение на rtPA (след третия час) е по-малко ефективно. Аlteplase може да се използва при пациенти с потвърден остър исхемичен инсулт (данни от СТ или MRI) до 80-годишна възраст. Не е известно дали има полови различия в ефективността и безопасността на медикамента. При проведена тромболиза не трябва да се започва лечение с ASA или с други антиагрегантни средства през първите 24 часа. Глюкозо-понижаваща терапия и инсулт Нива на кръвната глюкоза на гладно (КГГ) =/>7.0 mmol/l са свързани с повишаване на общия риск за съдови инциденти с >70%. Има малко доказателства от проспективни рандомизирани клинични проучвания, които да потвърждават, че понижаването на кръвната глюкоза per se намалява риска за инсулт при пациентите с ТД2. Анализът на резултатите от двете смесени проспективни проучвания за първична/вторична профилактика (ADVANE и ACCORD) не установи значими ползи от интензивния спрямо по-малко интензивния гликемичен контрол за намаляване на риска за макроваскуларни усложнения, включително инсулт. Резултатите от UKPDS (първична профилактика на съдовите заболявания) показват, че при пациенти с наднормено тегло и новоустановен Т2Д, интензивният контрол на кръвната глюкоза с metformin води до незначимо намаление на риска за инсулт с 41% за период от около 10 години в сравнение със конвенционалния контрол (предимно диета). Ефективността на metformin да редуцира риска за макроваскуларни усложнения може да бъдат независима (поне частично) от неговата способност да понижава кръвната глюкоза. Бигванидинът подобрява инсулиновата резистентност и свързаните с нея други рискови фактори като хипертония, дислипидемия, нарушена коагулация. Освен това, metformin има благоприятно влияние върху липидния профил (намалява малките и плътни LDL-частици за сметка на увеличението на големите LDL-частици, които са по-малко атерогенни). Монотерапията с metformin намалява значимо с 24% общата смъртност при пациенти с Т2Д и установена атеротромбоза, показа системен обзор на публикуваните в Cochrane данни от проведените изследвания в тази област. Данни от проучвания за първична и вторична профилактика на инсулта посочват, че конкретни перорални антидиабетни средства (инсулинови сенситайзери) могат да бъдат ефективни при специфични ситуации. Например: - metformin, прилаган при болни Т2Д и затлъстяване, води до значима редукция на риска за инсулт с 47% в сравнение със сулфонилурейни препарати или инсулин (първична профилактика - данни от UKPDS 34) - pioglitazone осигурява профилактика на повторен инсулт при случаите с предишен исхемичен инсулт/ТИА и инсулинова резистентност, които не се нуждаят от лечение с инсулин – значимо понижение на риска за фатален и нефатален следващ инсулт с 47% в сравнение с плацебо (вторична профилактика - данни от PROactive) - тиазолидиндионите (rosiglitazone и pioglitazone) постигат функционално подобрение след остър инсулт или ТИА при пациенти с Т2Д, тъй като намаляват исхемичното увреждане на мозъка и подобряват функционалното възстановяване (3) Като PPAR gamma агонисти, двата медикамента имат: – мощно противовъзпалително действие (ограничаване на размера на инфаркта) – благоприятен ефект върху инсулиновата резистентност (подобряване на действието на инсулина) Невропротективните свойства на тиазолидиндионите се обясняват с няколко защитни механизма: - намалена акумулация на неутрофили и инхибирана експресия на цитокини в зоната на инфаркта - понижен оксидативен стрес (повишена експресия на антиоксидантни ензими) - превенция на активирането на ензимите циклооксигеназа-2 (СОХ-2), MAPKs и на нуклеарния фактор-kB (NF-kB) Повишената активност на PPAR gamma рецепторите най-вероятно представлява ендогенен защитен механизъм срещу исхемично увреждане. В подкрепа на тази хипотеза, повишеното плазмено ниво на ендогенния PPAR gamma агонист 15-deoxy-delta-12,14-prostaglandine J2 води до подобрение на крайните резултати при пациенти с исхемичен инсулт. Изводите за клиничната практика: - Ползите от интензивния гликемичен контрол спрямо по-малко интензивния контрол при пациенти с диабет тип 2 остават неясни - Metfotmin има допълнителен съдов протективен ефект, извън неговото глюкозо-понижаващо действие - поради това, той е средство на първи избор за лечение на новоустановен Т2Д - Тиазолидиндионите могат да подобряват функционалното възстановяване след остър инсулт или ТИА - Инсулинът има неутрален ефект върху крайните резултати след инсулт Мултифакторни стратегии за интервенция Пациентите с диабет тип 2, изпълняващи мултифакторна интервенционална програма за интензивен контрол на хипергликемията, хипертонията, дислипидемията и микроалбуминурията, и на терапия с Aspirin за профилактика на атеротромботичните инциденти, постигат значимо намаление на риска за инсулт със 79% за средно 7.8 години проследяване (редукция на абсолютния риск с 10%) в сравнение с пациентите на стандартен контрол (данни от проучването STENO-2). Нещо повече, ползите в групата на интензивен мултифакторен контрол се запазват по-късно и през периода на наблюдение от 5.5 години в сравнение с групата на конвенционални грижи, въпреки сходните метаболитни показатели на двете групи след прекратяване на програмата. Невропротективни стратегии Ноотропните средства (името им произлиза от гръцките думи „ноос” – разум, памет и „тропос” – поведение, свързано с разума), като piracetam и vinpocetine, са невропротектори, които подобряват когнитивната функция (паметта, концентрацията и вниманието) и осигуряват протекция и възстановяване на невронните клетки, както и защита на мозъка при хипоксия/исхемия (допринасят за превенция на исхемичните невронни лезии). Тези фармакологични средства активират мозъчния метаболизъм като: намаляват съдовата резистентност, увеличават мозъчното кръвоснабдяване, подобряват използването на кислорода и глюкозата. Освен протективните си свойства на ниво неврони, ноотропните средства имат и благоприятно въздействие на съдово ниво, което се изразява в подобряване на микроциркулацията и реологията на кръвта, потискане на тромбоцитната агрегация, намаляване на адхезията на еритроцитите и на плазмения вискозитет. Рiracetam е подходящ за лечение на исхемични мозъчносъдови инциденти и техните последици (афазия, нарушения в паметта). Vinpocetine осигурява комплексно повлияване на асимптомните исхемични нарушения, като селективно подобрява мозъчното кръвообращение в зоните на критична перфузия. Освен това притежава антиоксидантни ефекти (намалява оксидативния стрес) и противовъзпалителни свойства (редуцира невровъзпалителните процеси, водещи до невронна смърт). Инсултът е най-честата причина за деменция, епилепсия при възрастни, както и е честа причина за депресия. Хирургични интервенции В определени случаи (високорискови стенози) може да се постави стент на каротидните артерии или да се извърши каротидна ендартеректомия, или екстракраниална-интракраниална хирургична интервенция. Изводите за клиничната практика: - Терапевтичният подход при пациенти след ТИА или остър исхемичен инсулт, дължащ се на тромбоза, трябва да включва контрол на изменяемите рискови фактори за ССЗ и МСБ, и терапия с тромбоцитни антиагреганти - Тромбоцитните антиагреганти (монотерапия с ASA или с clopidogrel при алергия към ASA, или двойна терапия с фиксирана доза на ASA и dipyridamole с удължено освобождаване 25/200 mg – asasantin retard) имат предимство пред пероралните антикоагуланти за профилактика на вторичните съдови инциденти (лесно дозиране, липса на контрол на INR, по-малък риск за усложнения) - Хирургичната интервенция (при необходимост) може да намали риска за повторен инсулт или ТИА при пациенти с пресен инсулт - Непосредствено след възстановителния период при преживян исхемичен инсулт, грижите трябва да са насочени към: – профилактика на повторните инциденти (вторична профилактика) – прилагане на невропротективни стратегии за подобряване на конгнитивната функция и намаляване на последиците от инсулта, водещи до неврологичен дефицит (моторен и сензорен) Д-р Диляна ЯНКОВА За допълнителна информация: Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack, European Stroke Organization (ESO) 2008 www.eso-stroke.org/pdf/ESO08_Guidelines_English.pdf Използвани източници: 1. Sander D., Kearney M. Reducing the risk of stroke in type 2 diabetes: pathophysiological and therapeutic perspectives. J Neurol 2009; 256(10):1603-19 www.springerlink.com/content/n0p1027961h23750 2. Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: A collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010; 375:2215–2222 www.thelancet.com 3. Lee J., Reding M. Effects of thiazolidinediones on stroke recovery: a case-matched control study. Neurochem Res 2007, 32:635-638 www.springer.com/biomed/neuroscience/journal/11064