Глюкозна хомеостаза при акромегалия



01/04/2010
Акромегалията е синдром с висок риск за развитието на нарушен глюкозен толеранс (НГТ) и захарен диабет тип 2 (ЗД2). При пациентите с акромегалия нарушенията в глюкозната хомеостаза се срещат по-често отколкото при останалите хора. Аналозите на сомастостатина, които се прилагат за медикаментозна терапия на акромегалията, могат да оказват разнообразни ефекти върху глюкозната хомеостаза. При пациенти с активна акромегалия (плазмени нива на растежен хормон на гладно >2.5 ng/ml), лечението с аналози на соматостатина намалява инсулиновата резистентност, но също така понижава и инсулиновата секреция, показаха резултатите от двуцентрово проспективно проучване (1). Поради това, за контрол на дисгликемията при пациенти с акромегалия, получаващи дългосрочна терапия с дългодействащи аналози на сомастататина (SSA), може да е по-подходящо да се прилага лечение с инсулинови секретагози и/или инсулин, отколкото с инсулинови сенситайзери, смятат неговите автори. Целта на изследването е да определи дългосрочните ефекти на octreotide-LAR (Sandostatin LAR) и SR-lanreotide върху инсулиновата чувствителност и въглехидратния метаболизъм. Участвали са 24 пациенти с активна акромегалия (11 мъже и 13 жени), на възраст 50.7+/- 12.7 години, с индекс на телесна маса (BMI) 30.1+/-4.8 kg/mg2 и продължителност на заболяването 9.1+/-6.3 години. При всички пациенти е бил проведен тест с перорално обременяване с глюкоза (ОГТТ), като при 12 от тях е извършен и тест с еугликемичен хиперинсулинемичен кламп за измерване на инсулиновата чувствителност (HOMA-IR). Показателите са оценени в началото и шест месеца след прилагането на терапия с двата SSA. Резултатите показват, че серумните нива на глюкозата на 2-ия час след ОГТТ са се повишили при участниците с изходен нормален глюкозен толеранс (р<0.05 в сравнение с изходните стойности), но не и при болните с нарушен глюкозен толеранс или с диагностициран ЗД. Данните от някои проучвания установяват директна положителна корелация между плазмените нива на растежния хормон (GH) и степента на дисгликемията. Както бета-клетъчната дисфункция, така и инсулиновата резистентност участват в патогенезата на нарушения глюкозен толеранс, включително при пациентите с акромегалия. Повишените нива на GH също могат да водят до инсулинова резистентност на черния дроб, скелетните мускули и мастната тъкан. Дългодействащите аналози на соматостатина - octreotide-LAR (LAR) и lanreotide-SR, са ефективни средства за медикаментозно лечение на акромегалия. Те понижават значимо плазмените нива на GH и IGF-1 (инсулино-подобен растежен фактор-1), което води до чувствително подобрение на усложненията и симптомите при акромегалия. Влиянието на SSA върху глюкозния толеранс е изследвано в проучвания с малък брой участници, като данните са противоречиви. Нативният хормон соматостатин, освен че потиска секрецията на GH, инхибира и секрецията на инсулин, глюкагон и някои други пептидни хормони. В допълнение, соматостатин понижава гастроинтестиналната абсорбция на глюкоза и фруктоза, както и постпрандиалното увеличаване на серумните триглицериди. Синтетичните аналози на соматостатина имат много сходни на естествения човешки хормон ефекти в гастроинтестиналия тракт. Освен това, оctreotide увеличава способността на инсулина да потиска чернодробната продукция на глюкоза. При пациентите с акромегалия, инсулин-медиираното инхибиране на чернодробната продукция на глюкоза е силно зависимо от концентрацията на GH. От друга страна, редица проучвания не установяват промени в нивата на плазмената глюкоза на гладно или постпрандиално (ОГТТ) след терапия с octreotide при пациенти с акромегалия. Поради противоречивите резултати, влиянието на аналозите на соматостатина върху глюкозната хомеостаза остава ненапълно установено. По-вероятно е те да оказват разнопосочни ефекти върху глюкозния метаболизъм поради потискане на секрецията на GH, глюкагон и инсулин, както и поради подобряване на действието на инсулина. Тези ефекти могат да оказват различно влияние при пациенти с различна степен на нарушения в глюкозната хомеостаза и инсулиновата чувствителност. В представеното проучване, 20 пациенти са били с остататъчна хиперсекреция на GH след хирургично лечение по повод на хипофизен аденом и четирима са били с новодиагностицирана акромегалия. Aктивността на заболяването е била оценена в началото чрез измерване на плазмените нива на GH: стойност >2.5 ng/ml, потвърдена с най-малко три изследвания през 30 минути, повишени плазмени на нива на IGF-I за съответната възраст и липса на потискане на GH секрецията след OГТТ (<1 ng/ml) при пациентите без диабет. Участниците са били разделени в две групи: група A (14 души), получавали терапия със SR-lanreotide 30 mg интрамускулно през 14 дни и група B (10 души), получавали успоредно octreotide-LAR 20 mg i.m. през 28 дни за период от шест месеца. OГТТ (75 g глюкоза р.о.) е проведен при всичките болни (24 души), като са измерени нивата на плазмената глюкоза, GH и инсулина през 30 минути в течение на три часа. Еугликемичен хиперинсулинемичен кламп е извършен при 12 пациенти и 24 здрави контроли. Инсулиновата чувствителност е оценена като количество на усвоена глюкоза в mg/kg/min (M-индекс). Секреция на GH и IGF-1 Лечението с дългодействащ аналог на соматостатина понижава ефективно нивата на GH, като 62% от пациентите (15 от 24) са достигнали безопасни стойности на GH (<2.5 ng/ml) и 30% (8 от 24) са постигнали нормални нива на IGF-1 за съответната възраст. Глюкозен толеранс (OГТТ) В началото на проучването, 16 пациенти са били с нормален глюкозен толеранс, 7 – с нарушен глюкозен толеранс и един - с изявен ЗД. След шест месеца терапия, по-високи нива на кръвната глюкоза на 2-ия час след ОГТТ са наблюдавани само в подгрупата с нормален изходен глюкозен толеранс (р<0.05), но не и при пациентите с нарушена изходна глюкозна хомеостаза (НГГ/ЗД). Плазмени нива на инсулин (OГТТ) По време на ОГТТ е регистрирано забавяне на инсулиновия пик с 30 минути (р<0.05), както и понижаване на плазмените нива на инсулина в сравнение с изходните стойности (р<0.005). Инсулинова чувствителност (еугликемичен хиперинсулинемичен кламп) При пациентите на терапия с аналози на соматостатина е установено значимо намаление на инсулиновата резистентност в сравнение със здравите контроли (р<0.05), както и значимо подобряване на М-индекса в сравнение с изходната му стойност. Други биохимични показатели Нивата на HbA1c са се повишили леко, но значимо (4.70+/-0.6% спрямо 5.1+/-0.5%, р<0.005), докато нивата на триглицеридите са се понижили чувствително (р< 0.05). Aктивната акромегалия се характеризира с наличие на инсулинова резистентност и нарушен глюкозен толеранс – двете водещи причини за развитието на диабет тип 2. Повишената инсулинова резистентност се свързва с метаболитни нарушения, които играят ключова роля за по-високия сърдечносъдов риск при пациентите с акромегалия. Предишни изследвания установиха, че болните с акромегалия имат намалена инсулинова чувствителност в сравнение със здравите контроли. Наред с това, терапията с аналози на соматостатина, като octreotide, води до значимо повишаване на инсулиновата чувствителност, въпреки че точният механизъм за този ефект остава неизвестен. Хиперсекрецията на GH има доказано негативно влияние върху инсулиновата чувствителност. Поради това, наблюдаваното подобрение в този показател, в резултат на лечението с аналог на соматостатина, много по-вероятно е да се дължи на понижаването (нормализирането) на нивата на GH и на глюкагон, отколкото на директен ефект на SSA. Приложението на SSA повлиява благоприятно и хипертриглицеридемията, която е най-честата наблюдавана дислипидемия при пациентите с акромегалия. Дългосрочното лечение със SSA се свързва с намалена и забавена пикова секреция на инсулин по време на ОГТТ, коетo се дължи на директно инхибиране на бета-клетъчната секреция на инсулин. Дългодействащите аналози на соматостатина се изследват за потенциални клинични ползи да постигат контрол на компенсаторната хиперинсулинемия при затлъстяване. Потискането на ранната фаза на инсулинова секреция, в следствие на прилагането на octreotide, при пациенти с хипоталамусно затлъстяване води до загуба на тегло и подобряване на качеството на живот. При пациентите в проведеното проучване не са наблюдавани промени в BMI по време на лечението, вероятно поради специфичната телесна структура на болните с акромегалия и нейното изменение в резултат на нормализирането/намалението на нивата на GH/IGF-1. При хората с акромегалия се наблюдава по-висок BMI в следствие на повишената телесна маса по време на хиперсекрецията на GH. Директният ефект на индуцираното от SSA понижаване на BMI вероятно е маскиран от промените в телесната структура в следствие на нормализирането на GH/IGF-1. При пациенти с акромегалия лечението с аналози на соматостатина намалява инсулиновата резистентност и хипертриглицеридемията, но също така понижава и инсулиновата секреция като тези две разнопосочни промени могат в крайна сметка да водят до леко влошаване на глюкозната хомеостаза при пациентите без диабет. Тези наблюдения предполагат, че при пациентите с акромегалия може да е по-подходящо да се прилагат инсулинови секретагози и/или инсулин, отколкото инсулинови сенситайзери, при случаите, които по време на терапията с аналози на соматостатина са развили хипергликемия. Данните от едно следващо проучване показаха, че понижаването на GH<1 mсg/l по време на ОГТТ и нормализирането на IGF-I при пациентите с акромегалия води до намалена честота на диабет и нарушен глюкозен толеранс, независимо от прилаганото лечение, включително и с аналози на соматостатина (2). Контролът върху хиперсекрецията на GH има много по-голямо значение за намаляване на честота на диабета при пациентите с акромегалия отколкото вида на лечението, смятат неговите автори. В това изследване са участвали 44 болни с акромегалия, разделени в три подгрупи в зависимост от приложената терапия: група I (18 души), подложени само на хирургично лечение, група II (16 души) и група III (10 души), при които освен това е прилагано лъчелечение или фармакологична терапия с аналози на соматостатина (SSA). Данните от сравнението на проведените три вида терапии показват, че нивата на инсулина са най-ниски в група III при успоредно най-изразено намаление на инсулиновата резистентност (оценена с HOMA-IR). Инсулиновата секреция (оценена с HOMA-beta) e била значимо по-ниска отново в група III (р<0.05 в сравнение с останалите две групи). Случаите с нарушен глюкозен толеранс от 33% в група I са се понижили до 18.7% в група II и до 30% в група III. Медикаментозното лечение на aкромегалията има за цел да понижи секрецията на GH и в следствие на това - продукцията на IGF-1 (биохимичен контрол), да намали размера на тумора и да постигне контрол на клиничните симптоми. Аналозите на соматостатина са показани за приложение при пациенти с акромегалия, при които провеждането на хирургично или на лъчелечение е неподходящо или е неефективно (или все още не е напълно ефективно). Аналозите на соматостатина представляват терапия на първи избор при: пациенти със значима остатъчна туморна маса; случаи, при които контролът на обема на тумора е показан клинично; болни със значима персистираща постоперативна секреция на GH (особено при ангажиране на кавернозния синус); случаи, при които провеждането на повторна хирургична резекция не е ефикасно терапевтично решение. Те се използват като първична медикаментозна терапия преди стандартното хирургично лечение или като алтернатива на това лечение при селектирани пациенти с акромегалия (случаи с висок оперативен риск, болни с макроаденоми, които не засягат хиазмата на зрителния нерв, болни с неоперабилни макроаденоми, които ангажират кавернозния синус). Предимство на терапията с аналози на соматостатина е контролът на тумора - те водят до намаление на неговия обем с 50 до 87% (данни от МРИ). Използвани източници: 1. Baldelli R., Battista C., Leonetti F. et al. Glucose Homeostasis in acromegaly: effects of long-acting somatostatin analogues treatment. Clin Endocrinol. 2003;59 (4) 2. Gavalas N., Sabo A., Papastathopoulou L. et al. Effect of treatment with somatostatin analogue on glucose homeostasis in patients with acromegaly. European Congress of Endocrinology 2007, Budapest, Abstract 14 P547