Колко интензивно трябва да понижаваме кръвната глюкоза?



01/12/2009

Хората с диабет и свързаната с него хипергликемия имат повишен риск за микроваскуларно заболяване.

Две дългогодишни проспективни проучвания потвърдиха, че агресивната стратегия за понижаване на кръвната глюкоза намалява микроваскуларните усложнения и при двата типа диабет.

В проучването Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), при пациентите с диабет тип 1, лекувани интензивно за поддържане на хемоглобин A1c < 6.5% (средна стойност на A1c около 7%), за период от 20 години бе установена по-ниска честота с 60% за поява и прогресия на ретинопатия, нефропатия и невропатия, като не бе установена гликемична граница, под която да не се наблюдава полза в това отношение (1).

В проучването United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) хора с новодиагностициран диабет тип 2 бяха наблюдавани за период от 10 години. Честотата на микроваскуларните усложнения бе намалена с 25% в групата на интензивен гликемичен контрол (средна стойност на A1c 7%) в сравнение с групата на стандартно лечение (средна стойност на A1c 7.9%), като отново не бе наблюдавана граница, под която да няма полза (2, 3).

Какво е положението със сърдечносъдовите заболявания при диабет?

Сърдечносъдовите заболявания (ССЗ) са причина за 80% от леталните изходи при пациентите с диабет. Тази популация болни има два до четири пъти по-висока смъртност от сърдечна болест и инсулт в сравнение с останалото население на същата възраст.

Епидемиологични и обсервационни проучвания посочиха наличието на взаимовръзка между повишената кръвна глюкоза и ССЗ (4, 5).

Анализ на данните от UKPDS (след изключване на влиянието на други рискови фактори) показа, че по-високото ниво на А1с с 1% води увеличение на риска за сърдечносъдови инциденти с 18% и за причинена от тях смърт с 12%-14%.

Данните от проспективни проучвания, показващи, че намаляването на кръвната глюкоза води до понижаване на ССЗ са противоречиви – някои от рандомизираните изследвания установиха ползи, други – не доказаха значим ефект, а трети – дори посочиха вероятност за вредни действия при екстремно понижаване на А1с<6% при пациенти с дългогодишен диабет тип 2 и установено ССЗ или висок риск за ССЗ.

Три проучвания – Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes and Vascular Disease Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) и Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) – бяха проведени, за да се отговори на въпроса:

Намалява ли интензивният гликемичен контрол сърдечносъдовите инциденти и смъртността при пациенти с диабет тип 2?

Отговорът не е еднозначен – при пациентите с диабет тип 2 трябва да се поставят индивидуални цели за гликемичен контрол в зависимост от възрастта, давността на диабета (новодиагностициран или по-напреднали стадии), придружаващите заболявания и очакваната продължителност на живот.

ACCORD

Главната цел на проучването ACCORD бе да тества ефективността на три допълващи се стратегии (контрол на кръвна глюкоза, артериално налягане и липиди) при пациенти с диабет тип 2 за намаляване на заболеваемостта и смъртността от ССЗ.

Включени са 10 251 пациенти с диабет Т2 (средна продължителност на заболяването 10 години), възраст 40-79 години (средно 62 години), средно изходно ниво на A1c 8.1% и среден индекс на телесна маса 32 kg/m2, от които – 65% с допълнителни сърдечносъдови рискови фактори и 35% с анамнеза за сърдечносъдов инцидент.

Участниците са разделени на две групи – интензивна глюкозо-понижаваща стратегия (прицелно ниво на A1c<6%) или конвенционално глюкозо-понижаващо лечение (прицелно ниво на A1c 7%-7.9%).

Първичната крайна цел е честота на миокарден инфаркт (МИ), нефатален инсулт или смърт от сърдечносъдова причина. И двете групи са получавали антидиабетни средства, като в групата на интензивен контрол са прилагани по-често инсулин и комбинирани режими, довели до по-голямо наддаване на тегло и по-честа хипогликемия.

Резултатите от ACCORD: В групата на интензивно лечение е постигнато бързо понижаване на А1с със средно ниво 6.4% в рамките на 12 месеца (-1.5%). При пациентите на стандартни грижи е постигнато средно ниво на A1c 7.5%.

В групата на интензивен контрол установено повишаване на смъртността (три допълнителни случая на 1000 пациенто-години), което доведе до преустановяване на агресивната стратегия и преминаване на пациентите на стандартно лечение. Установено бе единствено незначимо намаляване на честотата на нефаталния МИ.

Подгрупов анализ на данните само при участниците без анамнеза за предшестващо ССЗ и изходно ниво на A1c<8% показа значимо по-ниска честота на първични сърдечносъдови инциденти. Разликата в честотата на сериозната хипогликемия не е обяснение за повишената смъртност в групата на интензивно лечение, нито приложението на специфични антидиабетни средства (6, 7).

Прекомерното интензифициране на терапевтичния режим при пациенти с увредено здравословно състояние (комбинирана патология) бе посочено като вероятна причина за повишаване на смъртността.

При хора с диабет тип 2, които имат високи стойности на кръвната глюкоза и изявено ССЗ или множествени сърдечносъдови рискови фактори, агресивното глюкозо-понижаващо лечение с цел да се постигне нормализиране на кръвната глюкоза (А1с<6%) може да бъде увреждащо, е основният извод от ACCORD.

ADVANCE

В това проучване участваха 11 140 пациенти с T2DM (средна продължителност на заболяването 8 години), на възраст =/>55 години (средно 66 години), с анамнеза за микроваскуларна/макроваскуларна болест или поне още един рисков фактор за съдова болест. Средното изходно ниво на A1c е 7.5% и средният индекс на телесна маса – 28 kg/m2.

Пациентите са разделени в две рамена (2х2 факториален дизайн):

– контрол на кръвната глюкоза – 2 групи – съответно на интензивно глюкозо-понижаващо лечение (прицелно ниво на A1c </=6.5%) и на стандартно лечение (съгласно приетите национални указания)

– контрол на артериалното налягане – 2 групи – съответно на антихипертензивно лечение (АСЕ инхибитор и диуретик) и контроли на плацебо

За разлика от ACCORD, в ADVANCE e прилаган базиран на gliclazide MR режим, като е използвана допълнителна терапия с други перорални антидиабетни средства/инсулин за постигане на прицелното ниво на А1с.

Проследена е честотата на макроваскуларните инциденти (нефатален МИ, нефатален инсулт или сърдечносъдова смърт) и на микроваскуларните инциденти (нефропатия или ретинопатия) заедно или отделно.

Резултати от ADVANCE. След средно пет години, средните нива на А1с са съответно 6.3% (група на интензивно глюкозо-понижаващо лечение) и 7.3 % (група на стандартни грижи).

Нивото на A1c, постигнато в групата на интензивно лечение, е сходно с това в проучването ACCORD, но понижаването на А1с е осъществено в ADVANCE по-постепенно в сравнение с ACCORD (по-малко агресивен подход).

Регистрирана е редукция с 10% на значимите макроваскуларни и микроваскуларни инциденти, главно поради значимото понижаване на честотата на нефропатията с 21%.

В групата на интензивен гликемичен контрол е наблюдавана и тенденция за намаляване на макроваскуларните инциденти и смъртността (6, 7).

VADT

В проучването VADT участва по-малка група пациенти с диабет тип 2 (1791 души), от които – 40% с установено ССЗ. Средното изходно ниво на A1c е 9.5%, средната възраст – 60 години и средният индекс на телесна маса – 31 kg/m2.

Пациентите са разделени в две групи – на интензивен и на стандартен гликемичен контрол (на инсулиново лечение са съответно – 90% спрямо 62%). Участниците са проследени да период от 6.25 години.

Прицелното ниво на А1с в групата на интензивен гликемичен контрол е 6% (планирана разлика от 1.5% в сравнение с групата на стандартни грижи). Средното ниво на А1с, постигнато в двете групи, е съответно 6.9% спрямо 8.4%, честотата на хипогликемия – 21% спрямо 10%.

Не е наблюдавано повишаване на честотата на ССЗ или на общата смъртност в групата на интензивен гликемичен контрол (за разлика от ACCORD), но хипогликемията е била свързана с повече сърдечносъдови инциденти (7, 8).

Как може да бъде обяснено несъответствието в резултатите на трите проучвания?

Данните от ACCORD показаха, че интензивният гликемичен контрол може да води до повишаване на смъртността, без да намалява честота на значимите сърдечносъдови инциденти. Резултатите от това проучване бяха неочаквани и посочиха, че агресивната стратегия за понижаване на кръвната глюкоза може да бъде дори вредна при някои пациенти с T2DM.

Тъй като тези резултати са противоречиви с данните от ADVANCE, може да се предположи, че скоростта на понижаване на хипергликемията (по-бърза в ACCORD), а не нивото, до което се понижава кръвната глюкоза, вероятно повишава опасността за смърт (наблюдавана в ACCORD).

Въпреки че и в двете проучвания са постигнати сходни стойности на A1c в групите на интензивен гликемичен контрол, в хода на ADVANCE намаляването на нивата на кръвната глюкоза е осъществено по-постепенно.

Друг интересен феномен, наблюдаван в подгрупов анализ и на трите проучвания, е че интензивният гликемичен контрол води до по-големи ползи при пациентите с по-кратка диабетна предистория, с по-ниско изходно ниво на A1c и без наличието на предшестващо ССЗ.

Продълженията на проучванията DCCT и UKPDS, в които за участие бяха включени пациенти с новодиагностициран диабет (а не с 10-годишна хипергликемична предстория), допълнително потвърдиха тези предположения.

Създадена бе хипотезата за „метаболитната памет” – колкото по-рано и по-агресивно се контролира хипергликемията (веднага след нейното диагностициране), толкова по-добри са крайните резултати – постигнатите ползи от ранния интензивен гликемичен контрол за намаляване на съдовите усложнения се запазват дългосрочно (10 години по-късно, въпреки изравняването на степента на гликемичен контрол след преустановяване на интервенционалната фаза на проучването).

Какво означава всичко това за пациентите с диабет?

Интензивното понижаване на A1c (<6.5%) намалява значимо честота на микроваскуларни усложнения (с 25%-50%) при хората с тип 1 и тип 2 диабет, като няма долна граница в това отношение.

Контролът на всички сърдечносъдови рискови фактори при болните с диабет понижава сърдечносъдовите инциденти и смъртността.

Пациентите с по-кратка продължителност на T2DM и без установено ССЗ могат да имат по-големи сърдечносъдови ползи от интензивния гликемичен контрол отколкото пациентите с изявена атеросклероза.

Препоръчани прицелни нива на A1c. Отчитайки всичките налични данни, Американската диабетна асоциация не промени указанието си, че при възрастни хора с диабет (с изключение на бременните жени) прицелното ниво на А1с трябва да бъде <7%.

Европейската асоциация за изучаване на диабета също ревизира своите указания в това отношение – таргетна стойност на А1с <7% се препоръчва в момента и от двете организации.

По-умерени цели са подходящи при пациенти с анамнеза за сериозна хипогликемия, по-кратка очаквана продължителност на живот, напреднали микроваскуларна или микроваскуларна болест или сериозни придружаващи ССЗ.

По-ниско ниво на A1c (<6.5) може да бъде от полза за намаляване на честотата на микроваскуларните усложнения, ако може да бъде постигнато без значима хипогликемия, при подбрани пациенти (хора с кратка анамнеза на диабета, с дълга очаквана продължителност на живот и без ССЗ) (9).

При всеки пациент с диабет трябва да се поставят индивидуални цели за гликемичен контрол, които да съответстват на неговото здравно състояние.

Използвани източници:

1. Reichard P., Nilsson B., Rosenqvist U. The effect of long-term intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:304-309

2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352:854-865

3. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (published correction appears in Lancet 1999; 354:602) Lancet 1998;352:837-853

4. Selvin E., Marinopoulos S., Berkenblit G. et al. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus Ann Intern Med 2004;141:421-431

5. Stettler C., Allemann S., Jуni P. et al. Glycemic control and macrovascular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: meta-analysis of randomized trials. Am Heart J 2006;152:27-38

6. ADVANCE Collaborative Group, Patel A. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572

7. Skyler J., Bergenstal R., Bonow R. et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a position statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association (published correction in Circulation 2009;119:e605). Circulation 2009;119:351-357

8. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes (published correction in N Engl J Med 2009;361:1028). N Engl J Med 2009 8;360:129-139

9. Summary of revisions for the 2009 Clinical Practice Recommendations (published correction in Diabetes Care 2009;32:754). Diabetes Care 2009;32 (suppl 1):S3-S5