Metformin повлиява най-благоприятно повишения онкогенен риск при диабет тип 2



01/10/2009
Пациентите с диабет тип 2 имат повишен онкогенен риск поради метаболитното си заболяване (затлъстяване, инсулинова резистентост и/или хиперинсулинемия). Диабет тип 2 е свързан с повишена честота на рак на панкреаса, дебелото черво и гърдата след менопаузата. Прилаган самостоятелно или в комбинация с инсулин и инсулинови секретагози, metformin може да намалява риска за прогресия за свързаните с диабет тип 2 малигноми. Хора с диабет тип 2, които получават монотерапия с метформин, имат най-ниска честота на ракови заболявания, показаха резултатите от ретроспективно кохортно проучване във Великобритания (1). Целта на неговите автори е била да оценят дали рискът за появата на солидни малигнени тумори се влияе от прилаганата терапия с перорални антидиабетни средства, човешки инсулини или инсулинови аналози. В анализа са включени данните при над 62 000 пациенти с диабет тип 2, на възраст над 40 години, лекувани от общопрактикуващи лекари с глюкозо-понижаващи средства (монотерапия с metformin или със сулфонилурейни препарати, комбинирано приложение на метформин и СУП) или инсулин (базален инсулинов аналог glargine, човешки базален инсулин, предварително смесен инсулинов аналог и човешки бифазен инсулин). В сравнение със самостоятелното прилагане на метформин: - другите глюкозо-понижаващи режими са били свързани със следния риск за ракови заболявания: комбинирана терапия метформин и СУП - 1.08; монотерапия със СУП - 1.36; инсулин-базиран режим - 1.42 - лечението с инсулин е било свързано с по-висок риск за колоректален карцином - 1.69 пъти (+70%) и за панкреасен карцином – 4.63 пъти (+400%) - СУП са били свързани със сходен модел на риск с този на инсулин-базираните режими, но в по-лека степен Монотерапията с метформин намалява риска за рак на панкреаса и дебелото черво, но не повлиява риска за карцином на гърдата* или простатата. Използването на инсулинови аналози или на бифазни инсулинови аналози не е било свързано с по-висок риск за развитието на малигнени солидни тумори като рак на панкреаса, рак на дебелото черво и постменопаузален рак на гърдата (силна позитивна асоциация с диабет тип 2) в сравнение с човешките инсулини, както и нито един специфичен инсулинов режим не е бил по-високорисков от останалите. Не е бил наблюдаван специално повишен риск за неопластични заболявания (включително за рак на гърдата) при лекуваните с дългодействащия инсулинов аналог glargine. Добавянето на метформин към лечението с инсулин намалява вероятността за прогресия на раковите заболявания с 46% (съотношение на вероятностите 0.54) в сравнение с монотерапията с инсулин. Пациентите с диабет тип 2, които са на терапия с инсулин или с инсулинови секретагози, имат по-висока честота на солидни малигнени тумори в сравнение с лекуваните с метформин, като комбинираното им прилагане с бигванидина премахва до голяма степен този допълнителен риск, е основният извод на авторите на проучването. Няма доказателства, че инсулинът или СУП имат нежелани ефекти върху прогресията на свързаните с диабет тип 2 ракови заболявания. Данните от проучване в Канада, представени през юни тази година на научните сесии на Американската диабетна асоциация (ADA), показаха, че лекуваните със СУП пациенти, в сравнение с тези на монотерапия с метформин, имат с 30% по-висок риск за изявата на раково заболяване. Същият анализ посочи, че пациентите, получавали инсулин, имат с 67% повишена вероятност за откриване на карцином в сравнение с тези, които са лекувани само със СУП, като взаимовръзката е право пропорционална на броя на предписаните инсулинови рецепти. В проучването UKPDS 34 бе проследена и 10-годишната честота на карциноми при новодиагностицирани пациенти с диабет тип 2. Лечението с метформин е било свързано с по-нисък риск за смъртност, причинена от неоплазии, с 29% в сравнение с диетата, но разликата е статистически недостоверна поради малкия брой на случаите (р=0.33). EASD’2009, Виена, Австрия: European Foundation for the Study of Diabetes (www.europeandiabetesfoundation.org) - отделът за научно-изследователска дейност на Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD) - обяви, че ще инвестира €3 милиона в програма, която ще проведе проучвания на връзката между диабета и риска за рак през следващите три години. * Eкспериментални данни подкрепят ролята на ензима AMP-активирана протеин киназа (AMPK) като един от молекулярните механизми, отговорни за благоприятните метаболитни действия на metformin. Един от регулаторите, който повишават активността на AMPK, е туморният супресор LKB1 (LKB1e отговорен за фосфорилирането на Thr-172). Пълното активиране на AMPK вероятно потиска туморния растеж, в допълнение на ефектите на ензима върху обмяната (увеличен енергиен разход и намалено складиране на гликоген). In vitro изследвания показаха, че метформин във висока концентрация потиска пролиферацията на линии с неопластични клетки с произход от гърдата, простатата и овариите. Този ефект на медикамента не се отнася за функцията на всички клетки, а е специфичен само за клетки, в които има експресия на функционален LKB1 (LKB1-зависима инхибиция на пролиферацията на културите с неопластични клетки от метформин). In vitro изследвания посочиха също така, че инсулин-подобният растежен фактор (IGF)-1 и инсулинът индуцират изразена пролиферация на линии с ракови клетки на гърдата, като инкубацията им заедно с метформин потиска този процес. Приложението на метформин при жени с поликистозен овариален синдром (PCOS) e постигнало значимо намаление на базалната и инсулин-стимулираната експресия на ароматазна mRNA от гранулозните клетки на яйчниците. Това директно действие на медикамента да регулира негативно продукцията на ензима ароматаза може да се окаже от значение за лечението на естроген-зависимите тумори на гърдата (3). До момента бе известно, че метформин инхибира продукцията на естрадиол от човешките гранулозни клетки. За допълнителна информация: Metformin води до най-нисък онкогенен риск при диабет тип 2. ДокторD 2009, бр.2/лято http://mbd.protos.bg Използвани източниици: 1. Currie C., Poole C., Gale E. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009 http://webcast.easd.org/press/glargine/download/090831Smith2ndproofs.pdf 2. Simpson S. et al. 69th Scientific Sessions, June 5-9, 2009; New Orleans, LA: abstract 1013-P 3. Rice S., Laura L., Ramanathan K. et al. Metformin inhibits aromatase via an ERK (extracellular signal-regulated kinase) - mediated pathway. Endocrinology. 2009 October; 150(10): 4794–4801 http://endo.endojournals.org