Антидиабетните средства и риска за рак на панкреаса



01/10/2009
Бигванидинът metformin вероятно има протективен ефект при пациенти с повишен риск за малигнени солидни тумори, което се дължи по-скоро на директното му действие върху AMP-активираната протеин киназа (AMPК е супресор на клетъчния растеж и пролиферация), отколкото на инсулин-пестящите свойства на медикамента (подобряване на инсулиновата резистентност на черния дроб и мускулите и намаляване на хиперинсулинемията). Пациентите с диабет тип 2, които получават metformin – самостоятелно или в комбинация с други антидиабетни средства, имат с 62% по-нисък риск за рак на панкреса в сравнение с тези, които никога не са взимали този медикамент. Обратно, случаите, които са на лечение с инсулин или инсулинови секретагози, имат по-висок риск за този вид малигнен тумор, показаха резултатите от едноцентрово случай-контрола изследване в САЩ, публикувани през август в списание Gastroenterology (1). Популацията с диабет тип 2 има повишена честота на панкреасен аденокарцином (1.82 пъти), както и на други малигнени солидни тумори като: ендометриален карцином (2.10 пъти), рак на дебелото черво (1.30), на пикочния мехур (1.24) и гърдата (1.20). Възможно е това се дължи на инсулиновата резистентност и/или на хиперинсулинемията. Въпреки че пациентите с рак на панкреаса могат да развият диабет тип 2 в следствие на неопластичното си заболяване, все повече данни посочват, че инсулиновата резистентност играе значима роля в панкреасната карциногенеза. В проучването са участвали 973 пациенти с панкреасен аденокарцином (включително 259 случаи с диабет, 59.7% мъже) и 863 контроли без този вид злокачествен тумор (109 души с диабет, 63.2% мъже). Наличието на диабет е било свързано с 2.37 пъти по-висока честота на рак на панкреаса. Проследена е била връзката между риска за този вид карцином и прилаганата терапия с инсулин, инсулинови секретагози (сулфонилурейни препарати) и инсулинови сенситайзери (метформин и тиазолидиндиони). Резултатите показват, че пациентите с диабет, които получават лечение с метформин, имат с 62% по-нисък риск за панкреасен аденокарцином в сравнение с тези, които никога не са взимали този медикамент (съотношение на вероятностите 0.38, р=0.001). Дългосрочната терапия с метформин (над пет години) е довела до по-нисък риск за развитието на въпросния малигнен тумор. Обратно, болните с диабет, които са получавали инсулин или инсулинови секретагози, са имали по-висок риск за рак на панкреаса - съответно 4.99 и 2.52 пъти (р<0.001 и р=0.005) в сравнение с участниците с диабет, които никога не са взимали тези лекарства. Приложението на тиазолидиндиони (rosiglitazone и pioglitazone) също е било свързано с намален риск за развитието на неопластичното заболяване, но разликата спрямо пациентите, които никога не са получавали терапия с този клас медикаменти, е била статистически недостоверна (р=0.213). Ако бъдещи проучвания потвърдят, че метформин има протективен ефект срещу панкреасния карцином, този медикамент може да се окаже ключово средство за първична профилактика на един от най-злокачествените тумори при пациентите с диабет тип 2. Данните от популационно-базирано кохортно проучване свързаха приложението на СУП с 1.3 пъти по-висок риск (р=0.012) за причинена от ракови заболявания смъртност в сравнение с монотерапията с метформин. Лечението с инсулин бе асоциирано с 1.9 пъти по-висок риск в сравнение с приема на метформин (р<0.0001). За среден период от 5.4 години смъртните случаи поради малигнени тумори са били съответно: 4.9% при монотерапия със СУП, 3.5% при лечение с метформин и 5.8% при експозиция на екзогенен инсулин. Заключението на авторите е, че наблюдаваната разлика не се дължи на неблагоприятни ефекти на инсулиновите секретагози или на инсулина, а на протективното действие на бигванидина. Още едно обсервационно кохортно изследване (в което е използвана база данни в Шотландия) посочи, че монотерапията с метформин води до най-нисък риск за развитието на карцином при пациенти с диабет тип 2 – честота 7.3% спрямо 11.6% при останалите участници, като средното време до появата на тумора е съответно 3.5 и 2.6 години (р<0.001). При изключване на влиянието на пола, възрастта, индекса на телесната маса, нивото на А1с и други променливи, които могат да окажат влияние върху крайните резултати - лечението с метформин е продължило да бъде свързано със значимо по-нисък риск за появата на неопластични заболявания (съотношение на вероятностите 0.63) в сравнение с терапията със сулфонилурейни препарати и инсулин. Ретроспективно кохортно изследване свърза лечението с инсулин с 4.5 пъти по-висок риск за панкреасен карцином в сравнение с монотерапията с метформин. В анализа са включени данните на пациенти с диабет от 300 практики на ОПЛ във Великобритания. Участниците са били разделени в три групи: монотерапия с метформин (приблизително 30 000 души), комбинирано приложение на метформин и инсулин (5000 души) и монотерапия с инсулин (5000 души), като експозицията на инсулин е била оценена в зависимост от броя на рецептите на година (15). След изключване на влиянието на възрастта, пола и тютюнопушенето, монотерапията с висока доза инсулин (>15) е била свързана с 5.73 пъти по-висок риск за развитие на солиден тумор в сравнение с 3.20 пъти при прилагането на същата доза инсулин в комбинация с метформин (или това означава 60 случая на карцином на 1000 години експозиция в първата група спрямо 34 случая на 1000 години експозиция в групата на лечение с инсулин и метформин). Монотерапията с висока доза инсулин е била асоциирана с шест пъти по-висок риск за ракови заболявания в сравнение със самостоятелната употреба на метформин. Ключови послания: - Раковите заболявания (на панкреаса, дебелото черво и гърдата) трябва да бъдат признати като важно усложнение на диабет тип 2, като рискът за тяхното развитие може да бъде модифициран с интервенции за промяна в начина на живот (загуба на тегло) и терапия с метформин (тиазолидиндионите изглежда също намаляват риска) - Монотерапията с метформин е свързана, при популацията с диабет тип 2, с най-ниска честота на панкреасен и колоректален карцином (сходен риск с този при лекуваните само с диета пациенти или при хората без диабет), но няма влияние върху риска за рак на гърдата или на простатата - Метформин предлага най-големи ползи като медикаментозно лечение на диабет тип 2 - извън доказаното си глюкозо-понижаващо действие и неутралното си влияние върху теглото, този медикамент осигурява кардиопротекция (намалява риска за сърдечносъдови усложнения при пациентите със затлъстяване), а вероятно - и химиопротекция (антинеопластични свойства) - Метформин е първи избор терапия на диабет тип 2 (златен стандарт). Той е и най-подходящ да се прилага в комбинация с базален инсулин (нисък риск за хипогликемия, благоприятно влияние върху теглото, намаляване на нуждите от ендогенен и екзогенен инсулин, което е особено ценно при пациентите с инсулинова резистентност и затлъстяване) - Няма доказателства, че инсулиновите секретагози (сулфонилурейни препарати) или екзогенният инсулин имат нежелано влияние върху развитието на свързаните с диабет тип 2 ракови заболявания поради повишаване на нивата на циркуларащия инсулин – регистрираният по-висок риск в сравнение с метформин в посочените проучвания се дължи на антионкогенните свойства на бигванидина, а не причинна роля на сравняваните с него глюкозопонижаващи средства - Метформин трябва да бъде включен във всички лечебни режими на диабет тип 2 Използвани източници: 1. Li D. et al. Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer. Gastroenterology 2009;137:482–488 www.gastrojournal.org 2. Evans J., Donnelly L., Emslie-Smith A. et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetes patients. BMJ 2005, 330: 1304-1305 3. Bowker S., Majumdar S., Veugelers P., Johnson J. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin. Diabetes Care 2006, 29: 254-258 http://care.diabetesjournals.org 4. Libby G., Donnelly L., Donnan P. et al. New users of metformin are at low risk of incident cancer. A cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009 5. Currie C., Poole C., Gale E. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009 http://webcast.easd.org/press/glargine/download/090740Curriecorrectedproofs.pdf 6. Currie C. Insulin and metformin. Diabetes therapy and cancer. European Association for the Study of Diabetes 45th Annual Meeting, Vienna, Austria, 1 October 2009 www.easd.org/easdwebfiles/annualmeeting/45thmeeting/diabetes_therapy_and_cancer.html 7. Govindarajan R., Ratnasinghe L., Simmons D. et al. Thiazolidinediones and the risk of lung, prostate, and colon cancer in patients with diabetes. J Clin Oncol 2007, 25 (12): 1476-1481 http://jco.ascopubs.org 8. Metformin води до най-нисък онкогенен риск при диабет тип 2. Доктор D 2009, бр.2/лято http://mbd.protos.bg