Възможно е инсулин glargine да повишава риска за ракови заболявания



01/07/2009
Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD) предупреди за възможна връзка между дългодействащия инсулинов аналог glargine и риска за развитието на ракови заболявания, което налага спешна нужда от провеждането на дългосрочни проспективни изследвания в тази област (1). Резултатите от кохортно ретроспективно проучване в Германия, публикувани в края на юни на уеб страницата на списание Diabetologiа, повдигнаха опасенията за профила на безопасност на glargine (2). Анализът на данните при 127 031 пациенти с диабет на инсулиново лечение през периода януари 2001 - юни 2005 година е установил значимо по-висока честота на малигнени неоплазии (р<0.0001) от очакваната при лекуваните с инсулин glargine - един допълнителен случай на малигнено заболяване на сто души за период от 1.5 години в сравнение с човешките инсулини. Пациентите с диабет, на средна възраст 67 години, са получавали терапия с човешки инсулини (75.4% от кохортата) или с инсулинови аналози – glargine (Lantus на Sanofi-Aventis, 18.8%), lispro (Humalog Eli Lilly) и aspart (NovoRapid на Novo Nordisk). Резултатите посочват дозо-зависимо повишаване на риска за неоплазии при прилагането на гларжин (Lantus) – при доза от 10 единици/ден увеличение с 9% (четири допълнителни случаи на 1000 пациенти), докато при 50 единици – увеличението е било с 31% (13 допълнителни случаи на 1000) или 1.31 пъти по-висока честота в сравнение с 50 U (единици) човешки инсулин. Тази дозо-зависима асоциация подкрепя предположението на авторите, че гларжин има причинна роля за развитието на ракови заболявания. Не е била установена разлика в честотата на неоплазиите при терапия с бързодействащи инсулинови аналози (lispro и aspart) или конвенционални човешки инсулини. Опасението за вероятна връзка между инсулин гларжин и по-високия риск за ракови заболявания е довело до анализ на регистрите в още три европейски държави – Швеция, Великобритания и Шотландия. Резултатите от тях също са публикувани в списание Diabetologia (3). В Швеция (данни при 114 841 пациенти), лечението с гларжин (прилаган самостоятелно) е било свързано с близо два пъти по-голяма вероятност за рак на гърдата в сравнение с други видове инсулини. В Шотландия (49 197 пациенти) също е установена по-висока честота на рак на гърдата при лекуваните с гларжин, прилаган самостоятелно, но разликата е статистически недостоверна. Във Великобритания не е била намерена връзка между гларжин и риска за ракови заболявания, но там данните са при по-малка група пациенти (10 067 души). „Нашият анализ не предоставя абсолютно доказателство, че гларжин промотира рак (промотира трансформацията на нормалните клетки в малигнени)”, подчертава д-р Peter Sawicki, един от съавторите на проучването в Германия. „Нашите данни повдигат въпроса дали подобно лечение може да има неблагоприятни последици за някои пациенти”. Пациенти с диагностицирано раково заболяване или жени с фамилна анамнеза за рак на гърдата вероятно не трябва да бъдат лекувани с този инсулинов аналог поради повишения им риск за развитието на малигнено заболяване или за стимулиране на растежа на наличните неопластични клетки. В проучването в Германия са прилагани осносително ниски дози гларжин – от 100 пациенти половината са получавали по-малко от 20 U/ден и само 5% – над 50 U/ден. Средната дневна доза на предписван гларжин е била 22 U в сравнение със средна доза на човешките инсулини 37 U. Не е необходимо приложението на Lantus да бъде преустановено, но изглежда е по-безопасно да не се прилагат високи дози от този инсулин. Всички пациенти с повишен риск за раково заболяване е по-добре да не получават терапия с гларжин. При пациентите, особено с диабет тип 2, трябва да се преценява внимателно дали терапевтичните ползи от приложението на гларжин в сравнение с други базални инсулини надхвърлят риска за нежелани последици. Вместо самостоятелното приложение на гларжин еднократно дневно могат да се използват други базални инсулини (NPH инсулин или detemir) или готови инсулинови смеси/предварително смесени инсулинови аналози, които да се инжектират двукратно дневно. Инсулин detemir e също дългодействащ аналог на инсулина, но неговата молекула е модифицирана по различен начин от тази на гларжин. Опасенията за профила на безопасност на гларжин не се отнасят за детемир. NPH (неутрален протамин на Хагедорн) инсулините, наречени още интермедиерни инсулини, са въведени в средата на миналия век и бяха основните препарати за базална инсулинова терапия до края на ХХ век („ерата на NPH” инсулините). Техният основен недостатък е наличието на пик в действието им, който настъпва около 4-6 часа след тяхното подкожно инжектиране, като това води до повишаване на риска за хипогликемия, особено през нощта (след доставка на дозата вечер преди лягане). Поради по-кратката си продължителност на действие, NPH инсулините правят по-труден и контрола на сутрешната гликемия на гладно. Освен това, те се свързват с по-голяма вариабилност в профила си на абсорбция. Гларжин е първият дългодействащ аналог на човешкия инсулин, въведен в клиничната практика през 2000 година. Той се произвежда чрез рекомбинантна ДНК (rDNA) технология, чрез която в инсулиновата молекула се правят две промени – удължаване на С-терминала на веригата В с добавяне на две молекули аргинин (arg) на позиция 30 (arg 31 и arg 32) и замяна в С-терминала на веригата А на аспарагин с глицин на 21 позиция (21 gly). С други думи, Lantus представлява A21Gly,B31Arg,B32Arg човешки инсулин. Тези биомодификации водят до по-малка разтворимост на гларжин в неутрална PH среда в сравнение с човешките инсулини. Поради това, инсулин гларжин се трансформира в аморфен преципитат в подкожната тъкан след инжектирането си, което води до забавяне на неговата абсорбция и до удължаване на действието му (4). Добяването на двете аминокиселини аргинин (arg 31 и arg 32) в С-терминала позволяват на инсулина да действа като пролекарство в подкожната тъкан, като дисоциацията на двете аминокиселини аргинин осигурява неговата пълна лекарствена активност. Комбинацията от B31B32diArg и A21Gly замяната е причина за повишения афинитет на инсулин glargine (шест до осем пъти) към IGF-I рецептора и за митогенния потенциал в сравнение с човешкия инсулин (5). Инсулин detemir (Levemir на Novo Nordisk) е вторият бавнодействащ аналог на човешкия инсулин, въведен в употреба през 2004. Той също се произвежда чрез rDNA технология, като във веригата В на молекулата на човешкия инсулин е отстранена аминокиселината треонин на 30 позиция и е заменена със странична верига миристинова киселина. Тази верига е свързана с аминогрупата на лизина (NH) на позиция 29 (B29Lys-myristoyl des-B30 човешки инсулин). Този процес се нарича ацетилиране на N края на В веригата на инсулиновата молекула. Основната причина за ацетилиране на човешкия инсулин е да се улесни свързването с албумина в подкожната мастна тъкан, както и във вътресъдовите и извънклетъчните пространства, което води до забавяне на абсорбцията и до намаляване на вариабилността на биологичната активност. Инсулин гларжин има много по-висок in vitro афинитет от човешките инсулини и особено от инсулин детемир към рецепторите за инсулин-подобния растежен фактор (IGF)-1. Инсулин детемир има над пет пъти по-малък афинитет към IGF-1 рецепторите от човешките инсулини. Тъй като IGF-1 рецепторите са широко представени в човешките микро- и макроваскуларни ендотелни клетки, както и в епителните клетки на гърдата, това повдига въпроса за профила на безопасност на инсулин гларжин (митогенен потенциал и нежелана клетъчна пролиферация). Пролиферативните ефекти на инсулиновите аналози върху епителните клетки на гърдата бяха анализирани наскоро и данните показаха, че във физиологично сравними концентрации гларжин има много по-висок пролиферативен ефект върху неопластичните клетки, докато aspart или lispro нямат подобно действие (6). Инсулиновите аналози се различават от човешките инсулини не само по отношение на метаболитните си ефекти (афинитет към инсулиновите рецептори), но и по митогенния си потенциал поради разлика в афинитета към IGF-1 рецепторите. Влиянието на повишения афинитет към IGF-I рецепторите и митогенния потенциал на инсулин glargine върху неговия профил на безопасност не са установени. Инсулин detemir има много по-слаб афинитет от човешките инсулини за свързване с IGF-I рецепторите и стимулиране на митогенезата, както по-слаб афинитет за свързване с инсулиновите рецептори и стимулиране на липогенезата. Добавянето на верига мастни киселини към LysB29 осигурява на инсулин детемир намален рецепторен афинитет и по-нисък митогенен потенциал без да променя баланса между митогенен и метаболитен потенциал. Модификациите в двата бързодействащи инсулинови аналози лизпро и аспарт нямат значимо влияние върху техния метоболитен или митогенен потенциал. Митогенният отговор към инсулина налага продължителна стимулация с хормона за период от над 14.5 часа. Поради кратката продължителност на своето действие, бързодействащите инсулинови аналози не водят до подобна стимулация. Използвани източници: 1. Possible link between insulin glargine and cancer prompts uregent call for more research. Press release 26 juni 2009 www.bris.ac.uk/news/2009/6428.html и www.diabetologia-journal.org/cancer.htm 2. Hemkens L., Grouven U., Bender R. et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia 2009 www.springerlink.com/content/v3w757x262744345/fulltext.pdf 3. Smith U., Gale E. Editorial. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009 http://webcast.easd.org/press/glargine/download/090831Smith2ndproofs.pdf 4. Owens D., Bolli G. Beyond the era of NPH insulin – long-acting insulin analogs: chemistry, comparative pharmacology, and clinical application. Diabetes Technology & Therapeutics 2008, 10 (5): 333-349 5. Kurtzhals Р., Schaffer L., Sorensen A. et al. Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes 2000, 49:999-1005 http://diabetes.diabetesjournals.org/content/49/6/999.full.pdf 6. Mayer D., Shukla A., Enzmann H. Proliferative effects of insulin analogues on mammary epithelial cells. Arch Physiol Biochem 2008, 114:38–44