Преминаването към инсулин detemir подобрява гликемичния контрол и намалява хипогликемичните епизоди



01/07/2009
Резултати от проучването PREDICTIVE™: При пациентите с диабет тип 1 и тип 2 на базална инсулинова терапия като част от базално-болусен режим преминаването към инсулин detemir* веднъж дневно (от glargine**) се свързва с подобрение на гликемичния контрол и с по-малък брой хипогликемични епизоди без неблагоприятно увеличаване на телесното тегло. Тези промени са постигнати с малка промяна в дозата на базалния инсулин. Тези изводи от проучването PREDICTIVE™***, публикувани в International Journal of Clinical Practice (1), са съпоставими с данните от други клинични проучвания, поради което авторите на изследването заявяват, че хората с диабет тип 1 и тип 2 могат да бъдат прехвърлени от инсулин glargine към инсулин detemir, като част от базално-болусен режим. Хората с диабет, които поддържат кръвна глюкоза в препоръчваните граници, имат по-малко микросъдови усложнения и също така могат да намалят риска си за макросъдови усложнения. „Златният стандарт” за лечение с инсулин при пациенти с диабет тип 1 и с напреднал диабет тип 2 е базално-болусният режим, който цели да възпроизведе физиологичния инсулинов профил. В рандомизирани контролирани проучвания бе установено, че дългодействащият базален аналог инсулин detemir (Levemir) има по-предвидим глюкозопонижаващ ефект в сравнение с инсулин glargine (Lantus). Обзервационното проучване PREDICTIVE™ показа значително подобрение на гликемичния контрол и намаление на честотата на хипогликемиите след преминаване на лечение от инсулин glargine (един или два пъти дневно) към инсулин detemir веднъж дневно като част от базално-болусен режим. Всички пациенти с диабет тип 1 изискват базално-болусен режим за постигане на терапевтичните цели. Тъй като способността на пероралните лекарства, дори и в комбинация, да контролират гликемията намалява с течение на времето, при много от пациентите с диабет тип 2 също се налага започване на базално-болусен режим на лечение с инсулин за постигане на гликемичните цели. Конвенционалните човешки инсулинови препарати, като неутралният протамин на Hagedorn (NPH инсулин), подобряват гликемичния контрол при диабет, но често с цената на увеличаване на телесното тегло и повишен риск за хипогликемия. Пиковите инсулинови концентрации, настъпващи 5-7 часа след инжектирането, както и вариабилните кинетики на абсорбция са основни причини за субоптималните резултати, които се наблюдават често при традиционните базални инсулини. Поради тези недостатъци се търсят различни решения: молекулата на инсулина се променя структурно, така че базалните инсулинови аналози, инсулин glargine (IGlarg) и инсулин detemir (IDet) да постъпват бавно в циркулацията. В резултат от това, в сравнение с NPH инсулин, и инсулин detemir и инсулин glargine имат по-дълга продължителност на действие и намален пиков ефект. Инсулин detemir има продължителност на действие приблизително 24 часа, но показва преимущества пред инсулин glargine по отношение на интраиндивидната вариабилност. По-ниските СО (стандартни отклонения) в кръвната глюкоза на гладно, които са наблюдавани във всички клинични проучвания с detemir при пациенти с диабет тип 1 и тип 2, може да са причина за намалената честота на хипогликемия, наблюдавана при тях. Изследването PREDICTIVE™ е проведено, за да се оцени ефикасността и безопасността на инсулин detemir при голяма група пациенти от първичната и специализираната медицинска помощ. Включващ критерий за проучването е клиничното решение за смяна на дотогавашната терапия с инсулин detemir, което позволява да се изследват терапевтичните стратегии, лежащи в основата за смяна на инсулин glargine с инсулин detemir. Представените данни са от 12-седмично проследяване на пациенти с диабет тип 1 (n=508) и тип 2 (n=777) от 11 страни от европейската кохорта на проучването PREDICTIVE™, при които инсулин glargine е заменен с инсулин detemir веднъж дневно, като част от базално-болусен режим на лечение. В края на 12-та седмица има значимо намаление на гликирания хемоглобин - HbA1c (glargine един път дневно, сравнен с detemir един път дневно, при тип 1: -0.47%; при тип 2 -0.51%; p<0.0001 и при двата типа; glargine два пъти дневно, сравнен с detemir един път дневно, при тип 1: -0.31%; при тип 2 -0.89%, p<0.05 и при двата типа). Кръвната глюкоза на гладно и вариабилността на кръвната глюкоза на гладно (КГГ) също намаляват. Наблюдавано е намаление на всички епизоди на хипогликемия - обща, тежка и нощна, след преминаване от инсулин glargine един път дневно към инсулин detemir един път дневно (общ брой хипогликемии: диабет тип 1 - 39.7-18.85 епизоди/пациент-година; диабет тип 2 - 11.57-2.99 епизоди/пациент-година; p<0.0001 и при двата типа). Сходно намаление е наблюдавано и при преминаване на пациенти от инсулин glargine два пъти дневно към инсулин detemir един път дневно. Средната промяна на телесното тегло е намаление с -0.3 до -0.4 kg в пациентските групи. По време на 12-седмичния период на проследяване е отчетено значимо понижение на телесното тегло (p<0.05) при пациенти, преминали от инсулин glargine един път дневно (qd) към инсулин detemir веднъж дневно (qd). При пациентите, които са преминали от инсулин glargine два пъти дневно (bid) към инсулин detemir веднъж дневно (qd), телесното тегло също намалява, но промяната е статистически незначима. При пациентите с диабет тип 1 и тип 2, които са преминали на лечение от qd инсулин glargine, броят на тежките и нощни хипогликемични епизоди също намалява значимо (p<0.0001). При преминалитe на лечение от bid инсулин glargine също е отчетено намаляване на броя на докладваните хипогликемични епизоди (общи, тежки и нощни). При случаите с диабет тип 2 общото намаление е значимо. Данните, представени в тази статия са събрани от обзервационно проучване с над 1200 пациенти с диабет тип 1 или тип 2 и са в подкрепа на клиничната полза от преминаване от на инсулин glargine към инсулин detemir, като част от базално-болусен режим. След 12-седмично лечение с инсулин detemir гликемичният контрол се подобрява, а честотата на общите, тежки и нощни хипогликемии намалява без повишение на телесното тегло. Подобрението в гликемичния контрол е сходно при всички пациенти, преминали на лечение с инсулин detemir, независимо от броя на инжектиране на базалния инсулин на ден. Подобрението на гликемичния контрол е очаквано. Това е най-честата, но не единствената причина за запачване на лечение с инсулин detemir, тъй като HbA1c и нивата на кръвна глюкоза на гладно (КГГ) са по-високи от международно препоръчаните таргетни стойности. В действителност почти три четвърти от пациентите са посочили това за основна причина за преминаване на лечение с инсулин detemir. Като се знае, че пациентите са включени поради желание за подобрение на гликемичния контрол, трябва да се признае, че до известна степен това подобрение може да се дължи на регулирането на базално-болусния режим в условията на проучването. Подобрението на гликемичния контрол е постигнато при намален риск за хипогликемия. Честа клинична последица от подобряване на гликемичния контрол е повишена честота на хипогликемия. Например, в проучването DCCT**** относителният риск за тежки хипогликемични епизоди нараства 3.3 пъти при пациенти с диабет тип 1 на интензивна инсулинова терапия с по-добър гликемичен контрол в сравнение с пациентите на конвенционален режим. В клинични проучвания инсулин glargine и инсулин detemir се свързват с намален риск за хипогликемия при титриране до еквивалентни или дори по-ниски нива на HbA1c в сравнение с NPH инсулин. Съвременни данни, показват че независимо от сходния общ риск за хипогликемия, рискът за тежка и нощна хипогликемия е значимо по-нисък за инсулин detemir в сравнение с инсулин glargine, прилагани в базално-болусен режим при пациенти с диабет тип 1. В това проучване епизодите на хипогликемия - включително обща, тежка и нощна, са по-малко на брой при пациенти с диабет тип 1 и тип 2, които са преминали от лечение с инсулин glargine един или два пъти дневно на лечение с инсулин detemir. Данни от клинични проучвания показват, че фармакокинетичният профил на инсулин detemir проявява по-малка интраиндивидна вариабилност в сравнение с NPH инсулин или инсулин glargine. Тази намалена вариабилност предполага по-предвидим глюкозо-понижаващ ефект в сравнение с инсулин glargine или с NPH инсулин и може да лежи в основата на наблюдаваната по-ниска честота на хипогликемия при лечение с инсулин detemir в сравнение с инсулин glargine или NPH инсулин. В настоящото проучване вариабилността на КГГ е по-ниска при всички терапевтични режими. Освен това, независимо от очевидните предимства за здравето, пониженият риск за хипогликемия вероятно ще повлияе положително върху съдействието на пациента да се придържа към предписаните терапевтични режими. Трябва да се отбележи, че подобрението на гликемичния контрол при преминаване на лечение с инсулин detemir се постига без значителна промяна на общата дневна доза инсулин или дневната доза на базалния инсулин. При всички пациенти промените на дозите на болусния инсулин са минимални. Това предполага, че промените на дозите на болусния инсулин не допринасят значително за наблюдаваното подобрение на гликемичния контрол. Данни от проучвания с кламп техника подкрепят обосновката за клиничните ползи за пациентите при преминаване от лечение с инсулин glargine към лечение с инсулин detemir в клинични условия. Те показват сходна продължителност на действие, както и значимо по-ниска вариабилност на инсулин detemir в сравнение с инсулин glargine или NPH инсулин. Намалената вариабилност на КГГ позволява по-подходящо регулиране на дозата на базалния инсулин в резултат на намаления страх от хипогликемия, особено нощна такава. В допълнение повечето от пациентите, започнали лечение с инсулин detemir веднъж дневно, са останали на този режим през 12-седмичния период на проследяване. Тези данни са съвместими с описаната приблизително 24-часова средна продължителност на действие на инсулин detemir в проучвания с глюкозна клампа. Данни от това проучване показват, че преминаването на лечение с инсулин detemir е свързано с умерена, но значима загуба на тегло за 12 седмици при пациенти с диабет тип 1 и тип 2. Причината за наблюдаваната в проучването загуба на тегло след преминаване на лечение с инсулин detemir предстои да бъде изяснена. Инсулин detemir постоянно показва неутрален ефект спрямо телесното тегло в сравнение с други базални инсулини в рандомизирани, контролирани клинични проучвания, проведени при пациенти с диабет тип 1 и тип 2 за период до 12 месеца. Благоприятният ефект върху теглото се проявява най-рано 18-24 седмици след започване на терапията с detemir. В 18-седмично проучване при 595 пациенти с диабет тип 1 повишаването на телесното тегло (адаптирано към началното и промяната на HbA1с) е било с 1 kg по-малко при лечение с инсулин detemir в сравнение с NPH инсулин (p<0.001). Това по-малко увеличаване на телесното тегло се задържа при пациенти, лекувани с инсулин detemir за 12-месечен период. Освен очевидните изводи за здравето на пациентите, особено при пациентите с диабет тип 2, които често са с наднормено телесно тегло, перспективата за увеличаване на теглото може да обезкуражи пациента да спазва предписаната терапия. Индиректно сравнение между glargine в еднократен дневен прием и detemir в еднократен дневен прием при пациенти с диабет тип 2 (n=169) показва, че лекуваните с detemir наддават значимо по-малко тегло (неадаптирана средна разлика на тегло, -1.22 kg (95% CI: -2.15, -0.29 kg; p=0.010). * Levemir (insulin detemir) на Novo Nordisk www.novonordisk.com/diabetes/hcp/pharmaceuticals/Levemir/default.asp?bIsPro=true ** Lantus (insulin glargine) на Sanofi-Aventis www.lantus.com *** PREDICTIVE - Predictable Results and Experience in Diabetes through Intensification and Control to Target: an International Variability Evaluation Главната крайна цел на проучването PREDICTIVE е появата на сериозни нежелани лекарствени реакции, включително на тежки епизоди на хипогликемия. Сериозните нежелани лекарствени реакции са отчитани през целия период на наблюдение. Епизодите на хипогликемия са документирани в рамките на 4 седмици преди преминаване на лечение с инсулин detemir и за 4 седмици непосредствено преди посещението на 12-та седмица, чрез информация от пациента и дневник на пациента. Вторичните крайни цели включват: честотата на обща и нощна хипогликемия; HbA1c; средната стойност на кръвната глюкоза на гладно (КГГ), измерена от пациента с глюкомер; интраиндивидната вариабилност на кръвната глюкоза на гладно (дефинирана като стандартно отклонение от последните две до шест измервания на КГГ) и промяна на телесното тегло (измерено при клиничния преглед или докладвано от пациента). За събирането на данните за безопасност и ефикасност са използвани медицински записи за пациентите, анамнестични данни и дневници на пациента. **** DCCT - Diabetes Control and Complications Trial Използван източник: 1. Yenigun M., Honka M. Switching patients from insulin glargine-based basal-bolus regimens to a once daily insulin detemir-based basal-bolus regimen: results from a subgroup of the PREDICTIVE study. Int J Clin Pract, March 2009, 63, 3, 425–432 www.blackwellpublishing.com/ijcp_enhanced