Могат ли новите терапии да забавят прогресията на диабет тип 2?



01/07/2009
Инкретиновият хормон глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) забавя прогресията на бета-клетъчната дисфункция и промотира бета-клетъчната регенерация при животински модели. В клинични проучвания, аналозите на GLP-1 (exenatide* и liraglutide**) показаха, че подобряват гликемичния контрол, като: повишават глюкозо-стимулираната секреция на инсулин, потискат секрецията на глюкагон, намаляват чернодробната продукция на глюкоза и възстановяват първата фаза на инсулиновата секреция. Във високи концентрации, те забавят изпразването на стомаха, повишават чувството за засищане и намаляват приема на храна, което води до загуба на тегло. Ензимът дипептидил-пептидаза-4 (DPP-4) разгражда много бързо нативния GLP-1 и глюкозо-зависимия инсулинотропен полипептид (GIP). Инхибиторите на DPP-4 (sitagliptin*** и vildagliptin****) блокират действието на ензима и в резултат на това повишават нивата на ендогенните GLP-1 и GIP. Те имат сходни на инкретиновите миметици терапевтични ефекти, с тази разлика, че не водят до загуба на тегло (имат неутрален ефект), не забавят изпразването на стомаха и не намаляват приема на храна. Аналозите на GLP-1 се инжектират подкожно, докато инхибиторите на DPP-4 се прилагат перорално. Тези медикаменти повлияват инкретиновата система, повишават неогенезата и пролиферацията и намаляват апоптозата на бета-клетките (in vitro) в резултат на което увеличават бета-клетъчната маса. Диабет тип 2 (T2Д) обичайно е свързан с наднормено тегло или затлъстяване. Прогресията на заболяването се характеризира с влошаване на хипергликемията в следствие на дисфункция на бета-клетките, недостатъчност и загуба на бета-клетъчна маса. Патофизиологичните аспекти на T2Д включват редица компоненти на метаболитния синдром, които също влошават гликемичния контрол и намаляват бета-клетъчната функция с течение на времето. Тези компоненти представляват: нарушение на нормалния биологичен отговор към инсулина в периферните тъкани (мускулна и адипозна тъкан) и черния дроб (инсулинова резистентност), дефекти в глюкагоновата регулация и намалена бета-клетъчна маса. Неконтролираната хипергликемия, дислипидемията и артериалната хипертония – всичките заедно допринасят за прогресията на T2Д, което показва, че е необходимо едновременното им адекватно контролиране. Терапията за поддържане на гликемичен контрол може да ограничи прогресията на T2Д и развитието на свързаните с него усложнения. Въпреки че, интензивното лечение (особено с инсулин) е ефективно за контрол на хипергликемията, много пациенти и здравни специалисти не са склонни да преминат към интензивни терапевтични режими поради свързаното с тях наддаване на тегло и хипогликемия, както и нуждата от чест самоконтрол на кръвната глюкоза. По-новите терапии с прицел инкретиновата система могат да подобряват контрола на кръвната глюкоза при минимален риск за хипогликемия и по-благоприятен ефект върху теглото. Аналозите на GLP-1 са свързани със загуба на тегло, понижаване на артериалното налягане и подобряване на липидните показатели. Диабет тип 2 има прогресивна природа Нарушеният глюкозен толеранс или нарушената кръвна глюкоза на гладно (предиабетни състояния) (или и двете) са свързани с инсулинова резистентност и загуба на чувствителността на бета-клетките към глюкозата. По-късно, глюкозната и липидната токсичност, както и отлагането на амилоид, допринасят за бета-клетъчната деструкция и изявата на диабета. Tипично, при диагностициране на заболяването около 50% от бета-клетъчния обем на пациента е вече изгубен. Освен това, оцелелите бета-клетки са по-малко чувствителни или не са чувствителни към хипергликемията. В резултат на това, бета-клетките имат намалена способност да увеличават инсулиновата секреция (нарушена ранна фаза на инсулинова секреция), въпреки повишаването на нивата на кръвната глюкоза след нахранване. Масата на бета-клетъчната тъкан зависи от процесите на пролиферация на съществуващите клетки, неогенеза и апоптоза (програмирана клетъчна смърт). При пациентите с T2Д, с течение на времето настъпва нетна загуба на бета-клетъчна маса поради повишаване на апоптозата три до десет пъти въпреки запазения процес на образуване на нови клетки в островите на Лангерханс. Първата фаза на инсулинова секреция е ранен и бърз отговор за намаляване на постпрандиалната гликемия. При пациентите с ТД2 тази фаза липсва (плоска крива) и това е едно от най-ранните нарушения в еволюцията на заболяването. Намалената първа фаза на инсулинов отговор допринася за прогресирането на Т2Д. При здрави хора, инсулиновият отговор към оралното обременяване с глюкоза е много по-изразен отколкото при интравенозна инфузия на глюкоза. Тази разлика се нарича „инкретинов ефект” и се дължи на освобождаването на GLP-1 (и по-лека степен на GIP), което увеличава бета-клетъчната инсулинова секреция в отговор на повишените концентрации на кръвната глюкоза над базалните стойности. Инкретиновият ефект е отговорен за една втора до три четвърти от цялото количество секретиран инсулин в отговор на хранителна стимулация. При пациенти с T2Д, намалената секреция на GLP-1, придружена от нарушена бета-клетъчна чувствителност към GIP, води до дефектен инкретинов ефект, което допринася за влошаване на постпрандиалната хипергликемия. Роля на инкретините за поддържане на глюкозната хомеостаза GIP е първият идентифициран инкретинов полипептид, който се секретира от К клетките в проксималната част на тънките черва. Рецепторите на този инкретин са представени в панкреасните бета-клетки, адипозната тъкан, сърцето, хипофизата, надбъбречната кора и мозъка, въпреки че функциите, които изпълнява в тези тъкани, са неизвестни. Секрецията на GIP е стимулирана от приема на въглехидрати и мазнини – неговата плазмена концентрация се повишава 10 до 20 пъти в рамките на няколко минути след абсорбцията на хранителните вещества. GIP повишава инсулиновата секреция чрез свързване и директна активация на рецептори върху островните бета-клетки. GLP-1 се секретира от L ендокринните клетки в интестиналната лигавица в отговор на постъпилите в тънките черва нутриенти. Представлява един от най-мощните стимуланти на инсулинова продукция, както и е потентен инхибитор на изпразването на стомаха. Отговорен е за по-голямата част от инсулиновия отговор към приетата перорално глюкоза. Сходно на GIP, неговата глюкозо-зависима инсулинотропна активност се дължи на директна активация на рецептори върху бета-клетките. GLP-1 води до анаболна активация на биосинтеза на инсулин в бета-клетките като стимулира всички етапи на инсулиновия биосинтез и инсулиновата генна транскрипция. Освен това, повишаването на нивото на GLP-1 в порталната вена активира порталния глюкозен сензор, който чрез аферентните парасимпатикови нервни пътища сигнализира централната нервна система, а тя - посредством еферентните неврони, усилва инсулиновата секреция. Този механизъм на стимулация е важен, тъй като циркулиращият GLP-1 се инактивира много бързо (време на плазмен полуживот in vivo една-две минути). GLP-1 има директни действия върху ендокринния панкреас, сърцето, стомаха и мозъка и индиректни върху черния дроб и скелетните мускули. Освен това, той забавя изпразването на стомаха, усилва дозо-зависимо чувството за ситост и намалява хранителния прием. Удължава бета-клетъчната преживяемост чрез намаляване на апоптозата (при in vitro модели). GLP-1 действа и върху островните алфа-клетки, водейки до изразена инхибиция на пострапрандиалната секреция на глюкагон (за разлика от това, GIP е лек стимулатор на глюкагоновата секреция). Глюкагон-потискащото действие на GLP-1 е глюкозо-зависимо – инкретинът не повлиява секрецията на глюкагон при ниво на кръвната глюкоза под 3.6 mmol/l, като този механизъм е защитен за избягване на хипогликемията. Хроничната експозиция на бета-клетките на хипергликемия води до тяхната прогресираща дисфункция – процес, който се определя като „глюкотоксичност” и който допринася за увеличаване на апоптозата. В допълнение на глюкотоксичността, нарушенията в обмяната на мазнините също играе роля в патогенезата на T2Д. Повечето пациенти с това заболяване са с наднормено тегло, а повишената адипозност (особено във висцералната област) води до дислипидемия и хронично увеличаване на плазмените нива на свободни мастни киселини, които от своя страна стимулират глюконеогенезата (чернодробната продукция на глюкоза), индуцират инсулинова резистентност в черния дроб и мускулите и намаляват инсулиновата секреция. Повишените нива на свободни мастни киселини в панкреасните острови води до „липотоксичност” и задълбочава бета-клетъчната дисфункция. Комбинацията между повишени свободни мастни киселини и повишена кръвна глюкоза причинява оксидативен стрес, който е главният фактор за прогресиращата загуба на бета-клетъчната функция и маса при Т2Д. Затлъстяването води до повишаване на нивата на лептин и инфламаторни цикотини, които също имат негативно влияние върху функцията и преживяемостта на бета-клетките. Образуването на екстрацелуларен островен амилоиден полипептид (IAPP) вероятно е главен фактор за повишената бета-клетъчна апоптоза и недостатъчност. Отлагания на IAPP в панкреасните острови се наблюдават при 50% до 100% от пациентите с Т2Д. IAPP и инсулинът се секретират конкурентно от бета-клетките и повишената компенсаторно секреция на инсулин в отговор на инсулиновата резистентност се придружава от повишена продукция на IAPP. Във високи концентрации, IAPP агрегира под формата на амилоидни фибрили – процесът промотира развитието на островна амилоидоза. Проучвания при мишки показаха, че амилоидните фибрили не са безобидни отлагания, а са цитотоксични за панкреасните островни клетки. Тези данни подкрепят хипотезата, че островната амилоидоза играе патогенетична роля в развитието на бета-клетъчната недостатъчност при Т2Д. Панкреасните алфа-клетки регулират секрецията на глюкагон в зависимост от нивата на кръвната глюкоза. При T2Д е нарушена нормалната супресия на глюкагоновата секреция в отговор на повишените нива на кръвната глюкоза, което води до хиперглюкагонемия. Когато черният дроб, който е инсулин-резистентен при Т2Д, е изложен на влиянието на повишени нива на глюкагон и на намалени нива на инсулин, той произвежда допълнително глюкоза, което в комбинация с периферната инсулинова резистентност, води до хипергликемия. Тя, от своя страна, увеличава глюкотоксичността и задълбочава порочния кръг. Трудността да се постигне добър контрол на кръвната глюкоза при Т2Д се дължи на резистентността на пациента да предприеме нужните промени в начина си на живот, на лошия му комплаянс към терапията, на неадекватните терапевтични режими и на „клиничната инерция” на лекуващите лекари. Нежеланите странични действия на традиционните антидиабетни средства, включително индуцираните от тях хипогликемия и наддаване на тегло, както и намалената поносимост, са други причини пациентите да не спазват предписаните им терапевтични режими. Сложността на режимите (особено тройните лекарствени комбинации) също са едно от обясненията за ниския комплаянс. В резултат на този комплекс от фактори, пациентите са изложени дълго време на вредните ефекти на хипергликемията. Наддаването на тегло и затлъстяването са свързани с развитието на Т2Д. Обратно, загубата на тегло (намаляването на висцералната адипозност) увеличава инсулиновата чувствителност, значително облекчава бета-клетъчната функция (поради намалените нужди от инсулин), както и подобрява контрола на кръвната глюкоза и артериалното налягане при пациентите с Т2Д. Интервенциите за промяна в начина на живот, включително редукцията на тегло и повишената физическа активност, доказаха, че намаляват честотата на Т2Д с 58% при затлъстели хора с висок риск за развитие на заболяването. Логично е да се очаква, че средства, които минимализират наддаването на тегло или водят до неговото намаление, като в същото време поддържат оптимален гликемичен контрол, могат да бъдат от полза при Т2Д. Традиционните антидиабетни средства, прилагани като монотерапия, понижават нивата на A1с с около 1% до 2%, като обикновено постигат по-добър ефект при по-високи изходни нива на А1с. Най-често срещаните нежелани техни действия са: хипогликемия (СУП, глиниди), гастроинтестинални странични ефекти (метформин, алфа-глюкозидазни инхибитори), наддаване на тегло (СУП, тиазолидиндиони, инсулин), задръжка на течности и повишен риск за отоци и застойна сърдечна недостатъчност (тиазолидиндиони), повишен риск за фрактури (тиазолидиндиони). Някои от тези глюкозо-понижаващи медикаменти могат да намаляват прогресията на предиабета в диабет тип 2 - acarbose (STOP-NIDDM) и metformin (DPP). В допълнение, rosiglitazone показа (ADOPT), че може да поддържа добър гликемичен контрол за по-дълъг период от време в сравнение с metformin или СУП. Приложението на този тиазолидиндион е ограничено (не се препоръчва, според най-новите указания на ADA/EASD, за първа или втора линия терапия) поради неговите нежелани странични действия (най-вече вероятността за повишен риск на миокарден инфаркт). Най-голямото предизвикателство при Т2Д е да се прилагат ефективни средства, които могат не само да контролират нивата на хипергликемията, но да намалят и прогресията на свързаните с това заболяване усложнения. Подобни медикаменти трябва да бъдат и по-добре приемани от самите пациенти поради намалени нежелани странични действия - най-вече риск за хипогликемия и наддаване на тегло. Нов подход за промяна на хода на заболяването и постигането на дългосрочна ефикасност на терапията фокусира върху GLP-1, който може да поддържа капацитета на бета-клетките да синтезират и секретират инсулин в отговор на глюкозата, да увеличана бета-клетъчната маса (демонстрирано само при животни) и да потиска секрецията на глюкагон, като всяко едно от тези действия помага синергично за понижаване на нивата на кръвната глюкоза. Данни показват също така, че аналозите на GLP-1 могат допълнително да понижават систолното артериално налягане и нивата на триглицеридите. В експериментални модели на сърдечно увреждане, нативният човешки GLP-1 бе свързан също така с подобряване на миокардната функция и повишаване на сърдечния дебит. Ензимът DPP-4 води до бързо разграждане и метаболизиране на GLP-1, което налага промяна в молекулата на GLP-1 (за да може да се прилага като терапевтично средство) или инхибиране на DPP-4, за да се блокира инактивацията на ендогенните GLP-1 и GIP. При първата стратегия се удължава действието на GLP-1 посредством прилагането на синтетични дългодействащи негови аналози, а при втората стратегия се използват инхибитори на DPP-4. GLP-1 рецепторни агонисти Exenatide е синтeтична версия на GLP-1 миметика exendin-4, изолиран от саливата на гигантската рептилия Heloderma suspectum (Gila). Тъй като има 53% сходство с човешкия GLP-1, еxenatide е резистентен на действието на DPP-4. Медикаментът е въведен в употреба през 2005. Инжектира се двукратно дневно и има време на полуживот 2.4 часа, като измерими плазмени нива се откриват за около 10 часа. Тъй като неговият клирънс е основно през бъбреците, не се препоръчва да бъде прилаган при пациенти с бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <30 ml/min). Данните от три 30-седмични клинични проучвания на exenatide, използван като допълнителна терапия, показват благоприятни ефекти на медикамента върху гликемичния контрол и намаление на теглото. Понижава нивата на гликирания хемоглобин (A1с) с 0.4% до 0.6% при инжектиране на доза 5 mcg двукратно дневно и с 0.8% до 1.0% при доза 10 mcg двукратно дневно. Води до редукция на теглото с 0.9 до 1.6 kg при по-ниската доза и с 1.6 до 2.8 kg при по-високата доза. Честотата на хипогликемия е съответно: 4.5% до 19.2% и 5.3% до 36.0% при употреба на двете дози. Резултатите от друго изследване, в което exenatide е добавен към терапията с metformin, не установи по-висок риск за симптоматична хипогликемия в сравнение със самостоятелното приложение на метформин (5% и в двете групи). Liraglutide е дългодействащ GLP-1 аналог с време на полуживот 13 часа и продължителност на действието до 24 часа, което позволява еднократно дневно инжекционно приложение. Този медикамент има 97% сходство със структурата на човешкия GLP-1. Получи одобрение през тази година да се използва в страните от ЕС. Терапията с liraglutide води до значимо дозо-зависимо понижаване на нивата на A1с с 0.5% до 1.6%. Свързва се и редукция на тегло в размер на 2.99 kg при прилагане на максимална дозировка. Фармакокинетиката на медикамента не се влияе от наличието на бъбречна недостатъчност или чернодробно увреждане. Поради това, пациенти с Т2Д могат да получават стандартни дози liraglutide за контрол на нивата на кръвната глюкоза, независимо от бъбречната или чернодробната им функция. Най-честите странични действия при приема на GLP-1 аналозите са от страна на гастроинтестиналния тракт: гадене, повръщане и диария, които обикновено са преходни. Exenatide и liraglutide могат да се прилагат в комбинация с metformin, сулфонилуреен препарат (CУП) или тиазолидиндион, или като допълнителна терапия към metformin+СУП или metformin+тиазолидиндион. Еxenatide се инжектира двукратно дневно като се въвежда 60 минути около приема на храна, докато liraglutide се доставя еднократно през деня, независимо от храненето. DPP-4 инхибитори За разлика от GLP-1 рецепторните агонисти, DPP-4 инхибиторите удължават активността на GLP-1 и GIP, тъй като блокират тяхното разграждане. Поради това, тяхната активност зависи от нивата на ендогенните инкретини GLP-1 и GIP, които се повишават по-скоро до физиологични (или супрафизиологични) отколкото до фармакологични стойности. От този клас медикаменти (глиптини) – sitagliptin е одобрен за лечение на Т2Д в Европа и САЩ, а vildagliptin – в Европа. Имат неутрален ефект върху теглото и не водят до забавяне на стомашното изпразване. Sitagliptin, прилаган като монотерапия или заедно с други перорални антидиабетни средства (metformin, СУП, тиазолидиндион или двойна комбинация между тях), понижава нивата на A1с с 0.5%-0.8%, като редуцира кръвната глюкоза на гладно и постпрандиално. Самостоятелният прием на sitagliptin се свързва с много ниска честота на хипогликемия и сравними с плацебо гастроинтестинални странични действия. Sitagliptin, добавен към терапията с метформин, води до допълнителна значима редукция на A1с с 0.65%. В сравнение с glipizide, sitagliptin (100 mg/ден) има не по-малка ефективност за понижаване на нивата на кръвната глюкоза, при много по-ниска честота на хипогликемия (5% спрямо съответно 32%) и по-благоприятно влияние върху теглото (загуба на 1.5 kg в сравнение с наддаване на 1.1 kg при лечение с glipizidе). Тъй като sitagliptin се екскретира предимно през бъбреците, се препоръчва при пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност да се намали прилаганата доза – при креатининов клирънс (СrCl) 30-50 ml/min - 50 mg/ден, а при СrCl<30 ml/min - 25 mg/ден. Vildagliptin, прилаган като монотерапия или заедно с други перорални антидиабетни средства, понижава нивата на A1с с 0.5%-0.8%, като редуцира кръвната глюкоза на гладно и постпрандиално. DPP-4 инхибиторите, използвани в препоръчваните дневни дозировки, увеличават секрецията на инсулин с около 101 pmol/min/m2, намаляват гликемията с около 1.2 mmol/l, понижават нивото на глюкагона с 6.7 ng/l и повишават плазмените нива на GLP-1 с 10.8 pmol/l (тези данни са от проучване на vildagliptin). В допълнение, тези медикаменти подобряват бета-клетъчната функция и инсулиновата чувствителност в сравнение с metformin (отново данни за vildagliptin, прилаган в допълнение на metformin). Sitagliptin и vildagliptin се свързват с добър профил на поносимост, включително при възрастни хора, както и с ниска честота на леки до умерени странични действия. Главната разлика между двете групи медикаменти за повлияване на инкретиновата система е пътят за тяхното приложение - DPP-4 инхибиторите се приемат перорално, докато GLP-1 аналозите - парентерално (инжектират се подкожно в областта на корема, бедрата или мишниците). Нуждата от еднократното или двукратното инжектиране на GLP-1 aналозите е едно от основните им неудобства (намален комплаянс при дългосрочна употреба). При пациенти с T2Д, GLP-1 аналозите улесняват загубата на тегло (средна редукция на 3-4 kg), докато DPP-4 инхибиторите имат неутрален ефект. Най-честите странични действия на GLP-1 аналозите са гастроинтестинални симптоми, включително гадене, диария и повръщане, докато на DPP-4 инхибиторите - повишен риск за уроинфекции, назофарингит и главоболие. Vildagliptin се свързва и с кожни реакции (ексфолиативен дерматит), както и с повишение на чернодробните ензими. Приложението на GLP-1 aналози или DPP-4 инхибитори в комбинация със СУП може да увеличи риска за хипогликемия и да наложи намаление на дозите на СУП. Комбинирането им с метформин или с тиазолидиндион не води до повишаване на честотата на хипогликемията (последните не увеличават инсулиновата секреция), поради което това съчетание може да е за предпочитане пред комбинацията с инсулинов секретагог (СУП). Изводи за клиничната практика: - Поради своята комплексна природа (съчетание от няколко патофизиологични нарушения), Т2Д е трудно за контрол и прогресиращо метаболитно заболяване, което повишава риска за микро- и макроваскуларни усложнения. Т2Д се дължи на панкреасна алфа- и бета-клетъчна дисфункция, инсулинова резистентност на мускулите и черния дроб и нарушена функция на инкретиновите хормони. - Лечението на хипергликемията се започва при относително напреднала бета-клетъчна дисфункция. При диагностициране на заболяването, най-малко 50% от бета-клетките не функционират. - Приключили наскоро големи клинични проучвания подчертаха колко е важно при Т2Д да се назначава отрано терапия (веднага след поставяне на диагнозата) и ранните стадии на заболяването да се лекуват по-агресивно, тъй като ранният стриктен гликемичен контрол има дългосрочно благоприятно влияние за намаляване на прогресията на усложненията, включително на сърдечносъдовите инциденти. - Въпреки агресивния подход, едва 50% от пациентите с Т2Д могат да поддържат добър гликемичен контрол (А1с <7%) след третата година от прилагането на монотерапия в максимални дози и само 25% след деветата година. Пациентите с Т2Д се нуждаят от своевременно преминаване на комбинирана терапия (стъпаловиден алгоритъм) с цел да постигнат и поддържат добър гликемичен контрол (прицелно ниво на А1с<7%). - Конвенционалните антидиабетни средства не повлияват директно бета-клетъчната дисфункция (косвено могат да имат известен благоприятен ефект поради намаляване на глюкотоксичността), нито нарушената глюкагонова секреция, както и имат известни ограничения за по-нататъшно интензифициране на гликемичния контрол поради повишената честота на хипогликемия и наддаването на тегло. - Инкретиновите хормони, които са представени не само в гастроинтестиналната система, но и в други тъкани на организма, са интегрална част от глюкозната хомеостаза, тъй като те повишават глюкозо-зависимата инсулинова секреция, намаляват глюкагоновия отговор, забавят стомашното изпразване и увеличават чувството за засищане. - Медикаментите за повлияване на инкретиновата система, като GLP-1 аналозите и DPP-4 инхибиторите, представляват ново терапевтично решение за подобряване на гликемичния контрол (намаляват кръвната глюкоза на гладно и постпрандиално), съхраняване на бета-клетъчната функция и възстановяване на глюкозната хомеостаза. Ефективни са като монотерапия или в комбинация с други антидиабетни средства (метформин, СУП и тиазолидиндион). Могат да се използват при всички стадии на Т2Д. В допълнение, някои предварителни данни показаха, че тези лекарства могат да имат благоприятно сърдечносъдово влияние, свързано с намаляване на артериалното налягане и подобряване на липидния профил. GLP-1 се свързва и с кардиопротективен ефект. - Тъй като подобряват бета-клетъчната функция, GLP-1 аналозите и DPP-4 инхибиторите вероятно могат да забавят прогресията на Т2Д. * Byetta (Eli Lilly) - реимбурсира се 1 юни 100% от НЗОК – цени на разтвор 5 mcg/1.2 ml (предварително напълен пен) - 109.56 лв., 10 mcg/2.4 ml - 219.11 лв. ** Victoza (Novo Nordisk) *** Januvia (MSD) - реимбурсира се от 1 юни 100% от НЗОК – таблетки 100 mg – опаковка от 14 таблетки 44.58 лв.; 28 – таблетки – 89.17 лв. **** Galvus (Novartis) В статията са използвани 95 източници, които са на разположение в редакцията