Мetformin води до най-нисък онкогенен риск при диабет тип 2



01/07/2009
Metformin е средство на първи избор за лекарствена терапия на диабет тип 2 поради неговите доказани благоприятни метаболитни и сърдечносъдови ефекти. Този глюкозо-понижаващ медикамент вероятно има протективен ефект срещу развитието на малигнени заболявания поради антипролиферативно действие. При пациенти с диабет тип 2, които се нуждаят от инсулиново лечение за поддържане на гликемичния контрол, е по-добре инсулинът да се прилага в комбинация с метформин. Пациентите с диабет тип 2 имат повишен риск за развитието на солидни малигнени тумори (положителна асоциация е установена за колоректален карцином, рак на панкреаса и рак на гърдата при жените след менопауза) и този риск може да бъде повлиян от глюкозо-понижаващата терапия. Авторите на ретроспективно кохортно проучване във Великобритания са си поставили за цел да оценят дали рискът за развитието на малигноми се влияе от прилаганата терапия с перорални антидиабетни средства, човешки инсулини и инсулинови аналози (1). Те са анализирали данните при 62 809 пациенти с диабет тип 2, на възраст над 40 години, лекувани от общопрактикуващи лекари с глюкозо-понижаващи средства или инсулин след 2000 година. Участниците са били разделени на четири групи в зависимост от прилаганото лечение - монотерапия с metformin (50% от цялата кохорта) или със сулфонилуреен препарат (12%), комбинирана терапия (metformin и сулфонилуреен препарат – 22%) или инсулин (16%). Получавалите инсулин-базиран режим са били групирани в четири допълнителни групи в зависимост от използвания препарат – базален инсулинов аналог glargine, човешки базален инсулин, бифазен аналог (предварително смесен инсулинов аналог) и човешки бифазен инсулин (готова инсулинова смес). Проследена е била прогресията на всеки вид солиден тумор, както и конкретно на рак на гърдата, дебелото черво и панкреаса (изразена позитивна асоциация с диабет тип 2) или простатата (слаба негативна асоциация с диабет тип 2). Данните показват, че получавалите монотерапия с metformin имат най-ниска честота на ракови заболявания (сходен риск с този при лекуваните само с диета пациенти или при хората без диабет). В сравнение със самостоятелното прилагане на метформин, степените на вероятност (HR) при останалите глюкозо-понижаващи средства са съответно: комбинирана терапия metformin и сулфонилуреен препарат (СУП) - 1.08, монотерапия със СУП - 1.36 и инсулин-базиран режим - 1.42. Добавянето на metformin към лечението с инсулин намалява вероятността за прогресия на раковите заболявания с 46% (HR 0.54) в сравнение със самостоятелното приложение на инсулин. В сравнение с metformin, лечението с инсулин е било свързано с повишен риск за колоректален карцином със 70% (HR 1.69) и за рак на панкреаса с 400% (HR 4.63), но не е имало влияние върху риска за рак на гърдата или на простатата. Сулфонилурейните препарати са били свързани със сходен модел на риск с този на инсулин-базираните режими. Използването на инсулинови аналози или на бифазни инсулинови аналози не е било свързано с по-висок риск за развитието на солидни тумори в сравнение с човешките инсулини, както и нито един специфичен инсулинов режим не е бил по-високорисков от останалите. Пациентите с диабет тип 2, които са на терапия с инсулин или с инсулинови секретагози, имат по-висока честота на солидни малигноми в сравнение с лекуваните с metformin, като комбинацията с metformin премахва до голяма степен този допълнителен риск, е основният извод на авторите на проучването. Тези данни предполагат, че метформин има антиканцерогенни свойства. Няма доказателства, че инсулин или СУП имат нежелани ефекти върху развитието на свързани с диабета ракови заболявания. Авторите подчертават, че проучването им е обсервационно и има редица ограничения. Пациентите на монотерапия с метформин са били на по-млада възраст в сравнение с тези на монотерапия със СУП (58.6+/-15.2 спрямо 70.0+/-13.9 години). Болните на монотерапия със СУП са имали най-ниско тегло в сравнение с останалите три групи участници. Не е било възможно да се изследва дали инсулиновата доза или продължителността на прилаганата терапия оказва влияние върху развитието на раковите заболявания. Освен това, пациентите на монотерапия с метформин или СУП не са получавали глюкозо-понижаващи медикаменти преди това за разлика от болните на инсулиново лечение, които обикновено са били на предшестващо лечение с перорални антидиабетни средства. Изходният глюкозен контрол е бил най-лош в групата на инсулин (НbA1c 9.4%), което също може да е оказало влияние върху степента на риска за колоректален карцином. Приложението на метформин намалява риска за рак на дебелото черво и панкреаса, но не оказва влияние върху риска за рак на гърдата и простатата. Сравнението на инсулин glargine с други инсулини не е установило по-неблагоприятно влияние върху прогресията на рака на гърдата. Като цяло, броят на случаите, развили тази неоплазия, е бил относително малък. Необходими са по-мащабни и дeтайлни анализи, които да потвърдят профила на безопасност на инсулин glargine. Не е ясно дали стимулирането на IGF-1 оста може да ускорява прогресията на съществуващите неопластични огнища поради повишена митогенност. Монотерапията с метформин бе свързана с най-нисък риск за развитието на карцином в още едно обсервационно кохортно проучване, в което е използвана база с данни в Шотландия (2). Малигнено заболяване е било диагностицирано при 7.3% от лекуваните с metformin пациенти в сравнение с 11.6% от участници, получавали СУП или инсулин, като средното време до появата на карцином е съответно - 3.5 години и 2.6 години (p<0.001). След изключване на влиянието на пола, възрастта, индекса на телесна маса, HbA1c, тютюнопушенето и приложението на други медикаменти, рискът за развитието на рак е продължил да бъде значимо по-нисък с 37% при лекуваните с метформин (HR 0.63). При пациенти с диабет тип 2 експозицията на метформин намалява риска за смъртност от ракови заболявания в по-голяма степен отколкото експозицията на СУП или на екзогенен инсулин, показаха резултатите от още едно популационно-базирано кохортно проучване, използвало базата данни Saskatchewan Health (3). Смъртността от ракови заболявания за среден период от проследяване от 5.4+/-1.9 години е била 3.5% в групата на монотерапия с метформин в сравнение с 4.9% при монотерапия със СУП и 5.8% при самостоятелното приложение на инсулин. След изключване на влиянието на различни променливи, в групата на терапия със СУП е била установена 1.3 пъти по-висока смъртност от ракови заболявания (р=0.012) и в групата на инсулин - 1.9 пъти (р<0.0001) спрямо лекуваните с метформин участници. Вероятно бигванидинът метформин има протективен ефект при пациенти с повишен риск за развитието на малигнени неоплазии, който се дължи по-скоро на директно действие върху AMPK (AMP-активираната протеин киназа е супресор на клетъчния растеж и пролиферация), отколкото на инсулин-пестящите свойства на този антидиабетен медикамент (подобряване на инсулиновата чувствителност и намаляване на хиперинсулинемията) (4). Необходимо е да се проведят рандомизирани клинични проучвания, които да потвърдят дали метформин може да има антионкогенен ефект при пациенти с диабет тип 2. Хората с диабет тип 2 са популация с повишена честотата на малигнени солидни тумори, особено на някои типове неоплазии като рак на дебелото черво, гърдата (след менопаузата) и панкреаса. При тях по-често се наблюдават централно затлъстяване както и други състояния, свързани с повишени нива на циркулиращ инсулин. Метформин е глюкозо-понижаващ медикамент (инсулинов сенситайзер), който намалява нуждите от ендогенен и екзогенен инсулин при пациентите със синдром на инсулинова резистентност и затлъстяване. Изводи - Лечението с metformin е свързано с най-голямо намаление на риска за колоректален и панкреасен карцином, но не повлиява риска за рак на гърдата или на простата. Този антидиабетен медикамент предлага най-големи ползи извън антихипергликемичното си действие по отношение на прогресията на сърдечносъдовите, а изглежда и на раковите заболявания. Това допълнително подчертава неговото значение като първи избор терапия при диабет тип 2. - Раковите заболявания (на дебелото черво, панкреаса и гърдата) трябва да бъдат признати като важно усложнение на диабет тип 2, като рискът за тяхното развитие може да бъде модифициран с интервенции за промяна в начина на живот и терапия с метформин. - Няма доказателства, че лечението с инсулинови секретагози (сулфонилурейни препарати) или инсулини има нежелано влияние върху развитието на свързаните с диабет тип 2 ракови заболявания поради повишаване на нивата на циркулиращия инсулин - регистрираният по-висок риск в сравнение с метформин се дължи на антионкогенните свойства на бигванидина, а не на причинна роля на сравняваните с него глюкозо-понижаващи средства. Използвани източници: 1. Currie C., Poole C., Gale E. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009 http://webcast.easd.org/press/glargine/download/090740Currie2ndproofs.pdf 2. Libby G., Donnelly L., Donnan P. et al. New users of metformin are at low risk of incident cancer: A cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009 http://care.diabetesjournals.org 3. Bowker S., Majumdar S., Veugelers P., Johnson J. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin.Diabetes Care 2006;29(2):254-258 4. Smith U., Gale E. Editorial. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009 http://webcast.easd.org/press/glargine/download/090831Smith2ndproofs.pdf