Контрол върху теглото, сърдечносъдовия риск и хипогликемията



01/07/2009
Диабетът е хронично състояние, което повишава риска за микроваскуларни, невропатни и сърдечносъдови усложнения. Понижаването на кръвната глюкоза забавя прогресията на ретинопатията, невропатията и нефропатията (това са хипергликемия-специфични усложнения), но влиянието на стриктния гликемичен контрол (и най-вече на свързаното с него наддаване на тегло и повишена честота на хипогликемии) върху сърдечносъдовия риск е по-малко установено. Въпреки че микроваскуларните усложнения на диабета могат да водят до значима заболеваемост и преждевременна смъртност, много по-честа причина за леталитет при популацията с диабет тип 2 са сърдечносъдовите заболявания. Те се срещат три до четири пъти по често при пациентите с диабет в сравнение с останалото население. Четири клинични проучвания бяха проведени при хора с диабет тип 2 с цел да проследят ефектите на гликемичния контрол върху крайните резултати: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes and Vascular Disease Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), Veteran's Affairs Diabetes Trial (VADT, VA Diabetes Trial), and Look AHEAD (Action for Health in Diabetes). Три от тези проучвания приключиха през 2008 година, докато четвъртото все още се намира в ход (ще продължи до 2013 година). Резултатите от тези проучвания промениха начина, по който клиницистите гледат на лечението на диабет тип 2, особено при пациентите с висок сърдечносъдов риск. Затлъстяване и диабет „Ако можем да доставим правилно количество храна на всеки човек, ние ще му осигурим най-безопасния път към здравето...” (Hippocrates, 400 г. преди новата ера) „Аз вярвам, че водещата причина за ранното развитие на атеросклерозата при диабет, достигнал до напреднала възраст, е излишеството на мазнини – излишество на мазнини в тялото (затлъстяване), излишество на мазнини в диетата, излишество на мазнини в кръвта. Поради това излишество се развива диабет и от това излишество умират диабетиците – по-рано от кома, сега от атеросклероза....” (Dr. Elliot Joslin, 1927 година, основател на Joslin Diabetes Center в САЩ) Пожизненият риск за развитието на сърдечносъдово заболяване (ССЗ) при пациентите с диабет се увеличава с нарастване на степента на адипозност. Данните от Framingham Heart Study показаха, че пожизненият риск за ССЗ за период от 30 години при жените с диабет и нормално телесно тегло е 54.8% в сравнение със 78.8% при жените с диабет и наднормено тегло. При мъжете с диабет тази разлика е съответно 78.6% и 86.9%. Честотата на затлъстяването продължава да се увеличава не само в индустриалните страни, но и в световен мащаб. Успоредно с епидемията от затлъстяване, се увеличава и честотата на свързаните с него заболявания и най-вече - на диабет тип 2, контролът на който е усложнен поради повишения риск за сърдечносъдови заболявания. Пациентите с диабет тип 2 имат три до четири пъти по-висока сърдечносъдова смъртност в сравнение с останалите хора. Затлъстяването повишава риска за ССЗ, тъй като води до инсулинова резистентност и хиперинсулинемия, както и е свързано с дислипидемия и артериална хипертония. Редица други състояния като жлъчнокаменна болест, обструктивна сънна апнея, остеоартроза и някои видове малигнени заболявания (колоректален карцином, рак на панкреаса и рак на гърдата) също са по-често срещани при хората с индекс на телесна маса (BMI)=/>30 kg/m2. Ползи от намаляване на теглото Редица краткосрочни проучвания, проведени при затлъстели пациенти със или без диабет, посочиха, че загубата на тегло води до подобряване на липидния профил и до понижаване на нивата на кръвната глюкоза. Тези благоприятни ефекти се задържат трайно през следващите години.. Физическата активност може да увеличи допълнително сърдечносъдовите ползи, които постига загубата на тегло. Редовната физическа активност има и независими от загубата на тегло благоприятни ефекти върху обмяната. Данните от дългосрочни проучвания при пациенти с наднормено тегло и хипертония (продължителност над една година) показаха, че средната загуба на 3-4 kg води до дългосрочно благоприятно влияние върху артериалното налягане и намалява нуждата от антихипертензивни средства в сравнение с контролните случаи. Хората с най-голяма редукция на теглото постигат най-изразено понижаване на артериалното налягане. Ползите от трайното намаляване на теглото и редовната физическа активност за превенция на прогресията на нарушения глюкозен толеранс в изявен диабет бяха доказани в Diabetes Prevention Program (DPP) и Finnish Diabetes Prevention. В DPP, интервенцията за промяна в начина на живот, довела до относително малка загуба на тегло (около 7%) и съпроводена от физическа активност (около 150 минути на седмица), бе свързана с намалена прогресия към диабет тип 2 с 58% за период от три години. Предимствата от тази промяна са трайни, въпреки лекото повишаване на теглото (средна загуба на изходното тегло с около 5% в края на третата година). С артериална хипертония са били около 30% oт участниците. В групата на интензивна интервенция за промяна в начина на живот е постигнато статистически значимо трайно понижаване на артериалното налягане за разлика от неговото увеличение в групите, получавали плацебо или терапия с metformin. Сходни, благоприятни промени са били постигнати и в изходните нива на триглицеридите и HDL-холестерола отново в групата на интензивна промяна в начина на живот, в която е била намалена и нуждата от антихипертензивни и антихиперлипидемични средства. Загубата на тегло, постигана с промяна в начина на живот, при мъжете води до понижаване на нивата на С-реактивния протеин (CRP) с 33% за период от една година в сравнение с намалението от 7%, постигано от прилагането на metformin, и увеличението с 5% в групата на плацебо. При жените, намалението е съответно с 29% и 14%, докато в групата на плацебо не е настъпила промяна. При пациенти с диабет тип 2, 12-годишно обсервационно проучване установи, че загубата на тегло в размер на 10-14.5 kg води до намаление на смъртността. Неговите автори заключиха, че трайният контрол върху теглото предлага дългосрочни ползи. Намиращото се в ход рандомизирано клинично проучване Look AHEAD обхваща 5145 пациенти с диабет тип 2, на възраст между 45 и 74 години и с BMI>25 kg/2 или >27 kg/m2 (при терапия с инсулин). Участниците в него са разделени в две групи - интензивна интервенция за промяна в начина на живот и стандартни диабетни грижи. В първата група пациентите са постигнали загуба на 8.6% от изходното си тегло, докато във втората - 0.7%. При изходна стойност на гликиран хемоглобин (А1с) 7.3% интервенцията за промяна в начина на живот е довела до по-изразена редукция на А1с (6.6% спрямо съответно 7.2%), както и до намалена нужда от антидиабетни, антихипертензивни и липидо-понижаващи средства. Промените в систолното и диастолното артериално налягане, триглицеридите и HDL-холестерола също са били по-изразени в първата група. Бариатричната хирургия води до значителна и трайна загуба на тегло при пациентите със затлъстяване (BMI>35 kg/m2). В проучването Swedish Obese Subjects (SOS), при 4047 пациенти със затлъстяване (около 30% от тях - с диабет тип 2) е била проведена бариатрична хирургия или конвенционална интервенция за загуба на тегло. Десетгодишното проследяване е показало, че в контролната група няма значима промяна в теглото, докато стабилизиране на постигнатата след хирургичната интервенция загуба на тегло е наблюдавано при 25% от пациентите със стомашен байпас, при 16% от случаите с вертикална гастропластика и при 14% от тези с бандинг (поставяне на гастрален пръстен). В групата с бариатрична хирургия е била постигната по-ниска смъртност - 101 спрямо съответно 129 случаи (р=0.04). При пациентите с диабет тип 2, извършването на бариатричната интервенция е довело до значимо ограничение на калорийния внос, както и до благоприятни промени в нивата на инкретините, чувството за засищане и секрецията на инсулин. Банд хирургията, проведена при пациенти в ранен стадий на диабет тип 2 (<2 години след неговата изява), е свързана с нормализиране на глюкозния толеранс при около 73% от случаите. Лечение на затлъстяването В САЩ - 44% от жените и 29% oт мъжете със затлъстяване споделят, че полагат усилия да отслабнат на тегло. За тази цел се харчат над $46 милиарда на година. Въпреки наличието на различни диети за отслабване, нито една от тях не е доказала, че превъзхожда останалите за трайно поддържане на постигнатата загуба на тегло. Често, постигната редукция е краткосрочна и теглото се възстановява до изходното си ниво през следващите няколко месеци. Фармакологичната терапия с липазния инхибитор orlistat и бариатричната хирургия постигат добри резултати, особено при пациентите с наднормено тегло и диабет тип 2. За да може загубата на тегло да доведе до намаление на сърдечносъдовите рискови фактори, трябва постигната промяна да бъде задържана (да се избегне „йо-йо” ефектът). В Nurses' Health Study, проведено при жени на възраст от 18 до 55 години, наддаването на тегло бе свързано с по-висок риск за коронарна болест и инсулт през следващите 14-16 години в сравнение със случаите, поддържали постоянно тегло. Усилията при децата и младите хора трябва да са насочени към промотиране на здравословен начин на живот с цел да поддържат нормално телесно тегло. Препоръки за загуба на тегло при пациентите с диабет тип 2 Над 80% от хората с диабет тип 2 са с наднормено тегло и затлъстяване. Първа задача при всички тях е да се постигне редукция и контрол на теглото. Хората с предиабет и диабет трябва да получават индивидуализирана хранителна терапия (ХТ) с цел да загубят 5-10% от изходното си тегло. Тази терапия трябва да се назначава и провежда от диетолог, който е запознат със съставките на диабетната ХТ. При хората с наднормено тегло и инсулинова резистентност, умерената загуба на тегло води до подобряване на инсулиновата резистентност. Всички случаи с описаното нарушение трябва да отслабнат на тегло, за да намалят риска си за развитие на диабет тип 2 (ниво на доказателственост на тази препоръка А). Както диетите с ниско съдържание на въглехидрати, така и тези с ниско съдържание на мазнини са ефективни за загуба на тегло в краткосрочен план (до една година, ниво на доказателственост А). При пациентите, които спазват диети с ниско съдържание на въглехидрати, трябва да се следи липидният профил, бъбречната функция, вносът на протеини (при случаите с нефропатия) и да се адаптира глюкозо-понижаващата терапия, ако е необходимо (ниво на доказателственост Е). Физическата активност и промените в поведението са важна част от всяка програма за загуба на тегло, както и са от най-голяма полза за поддържане на постигнатата редукция (ниво В). Внос на мазнини: 1. Наситените мазнини трябва да осигуряват <7% от тоталния енергиен внос (А) 2. Транс мазнините - да се ограничат до минимум (В) Внос на въглехидрати: 1. Да се следи общото дневно количество (А) 2. При хората с диабет, използването на гликемичния индекс може да бъде от допълнителна полза за подобряване на гликемичния контрол (В) Изводи - При всички пациенти с предиабет и диабет тип 2 се препоръчва да се постигне загуба на тегло поради доказаните ползи от тази мярка. - Липсва специфична „идеална” диета – важното е да се постигне редукция на калорийния внос, като за целта пациентите трябва да са запознати с ролята на мазнините и въглехидратите, както и с рисковите фактори за диабет и сърдечносъдово заболяване. - При пациенти с диабет тип 2 и BMI>35 kg/m2, които не могат да постигнат загуба и контрол на теглото с интервенция за промяна в начина на живот и фармакологична терапия, се препоръчва да се извърши бариатрична хирургия (В). - Данните от малки проучвания показаха, че бариатричната хирургия може да подобрява гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2 и BMI 30-35 kg/m2, но настоящите доказателства са недостатъчни, за да се препоръча при пациенти с BMI<35 kg/m2 (освен при участие в клинични проучвания) (В). Гликемичен контрол и превенция на сърдечносъдовите събития Редица клинични проучвания бяха проведени с цел да се определи ролята на гликемичния контрол, теглото и хипогликемията върху сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност при пациентите с диабет. UKPDS – добрият гликемичен контрол е златен стандарт Проучването UKPDS доказа ползите от добрия гликемичен контрол при хората с диабет тип 2. В него участваха около 5000 души с новодиагностициран диабет тип 2 и относително нисък изходен сърдечносъдов риск. Началното лечение с диета и физическа активност за период от три месеца е постигнало намаление на нивото на А1с от 9% на <7%. След това, участниците са били рандомизирани в две групи - на стандартни грижи и на по-интензивнен контрол (с цел да се постигне разлика в нивата на А1с от 1%), и са проследени за период от 10 години (активна фаза на проучването). След приключването на таза фаза, нивата на А1с са се изравнили в двете групи (около 8%), като крайните резултати са били проследени за период от още 10 години. Интензивният гликемичен контрол бе свързан в първата фаза на UKPDS с ясна полза по отношение на честотата на микроваскуларните усложнения (редукция с 25% при разлика в нивата на А1с от 0.9% - 7% спрямо съответно 7.9%). Наблюдавана бе и тенденция за намаляване на честотата на миокардния инфаркт с 16% (р=0.052). Значима разлика между двете групи по отношение на макроваскуларния риск е регистрирана много по-късно – през следващите 10 години. Анализът на данните при 342 пациенти със затлъстяване, рандомизирани на терапия с metformin, показа значимо намаление на сърдечносъдовите събития, дори още по-време на първата фаза на проучването. Тези резултати доведоха до следните изводи: 1. Хипергликемията има кумулативен неблагоприятен ефект 2. При пациентите с диабет тип 2 е важно да се постигне отрано добър гликемичен контрол (веднага след диагностициране на заболяването), тъй като ползите от тази стратегия са дълготрайни 3. Metformin трябва да е средство на първи избор за медикаментозно лечение на диабет тип 2 Глюкозо-понижаващите средства, които водят до по-малко наддаване на тегло и до по-ниска честота на хипогликемия, могат да имат по-благоприятно влияние върху сърдечносъдовите крайни резултати. ACCORD – целта ли е виновна или средствата за нейното постигане? В това голямо проучване участваха 10 000 пациенти с диабет тип 2, от които около 30% с изявено ССЗ, а останалите - с висок сърдечносъдов риск. Неговата цел бе да докаже ползите от еугликемията върху сърдечносъдовите заболявания. В ACCORD бяха сравнени резултатите между двете групи участници – на интензивен гликемичен контрол (прицелно ниво на A1с<6%) и на стандартни грижи (A1с 7.5%). В разлика от UKPDS, в ACCORD участваха по-възрастни пациенти, с по-дългогодишна анамнеза за диабет тип 2 и много по-висок риск за сърдечносъдови инциденти. В интензивната група са прилагани много повече глюкозо-понижаващи медикаменти, както и по-често инсулин-базирани режими (77% спрямо 42% в UKPDS). В тази група са по-чести и нежеланите последици на агресивния гликемичен контрол като значително наддаване на тегло и по-висока честота на хипогликемия. ACCORD бе преустановено предсрочно през 2008 година поради повишената с 22% обща смъртност при пациентите на интензивен контрол, въпреки че сърдечносъдовата смъртност е сходна с тази в групата на стандартен контрол. Това проучване показа, че при пациенти с изявено ССЗ (напреднали макроваскуларни усложнения или сериозни придружаващи заболявания) и висок изходен А1с (>8%) – клиницистите трябва да са по-умерени в целите за гликемичен контрол. При пациентите с диабет тип 2 се препоръчва да се постигне и поддържа ниво на А1с<7%, но при всеки конкретен случай трябва да се преценява дали подобна степен на гликемичен контрол е безопасна. Може да се очаква, че при 70-годишен човек с анамнеза за миокарден инфаркт и ниво на А1с>8%, целта да се постигне А1с<6.5% или дори <6% с помощта на комбинирана глюкозо-понижаваща терапия или интенцифициране на инсулиновото лечение ще увеличи риска за сериозна хипогликемия. Подобен пациент се нуждае от мерки за вторична профилактика на сърдечносъдовите инциденти (статини, Aspirin), а не от толкова агресивен подход за редуциране на А1с. При пациенти с по-голяма давност на диабет тип 2 и сърдечносъдово заболяване (изявена атеросклероза) трябва да се поддържа по-висока стойност на А1с от препоръчваното ниво <7%, за да се избегне рискът за тежка хипогликемия. ADVANCE не оправда големите надежди В това междунардно проучване, проведено в 20 държави, участваха над 11 000 пациенти с диабет тип 2. Честотата на хипогликемиите в това проучване бе по-ниска отколкото в ACCORD. Резултатите бяха по-благоприятни – не бе наблюдавано повишение на смъртността - обща (за разлика от ACCORD) или сърдечносъдова. Въпреки това, интензивният гликемичен контрол (прицелно ниво на А1с</=6.5%) също не бе свързан с намаляване на макроваскуларните усложнения в сравнение със стандартния контрол. Значими ползи от по-интензивния гликемичен контрол бяха наблюдавани само по отношение на намаления риск за развитие и прогресия на албуминурията. Намалението в честотата на сърдечносъдовите събития е несигнификантно. VADT – тежката хипогликемия повишава риска за сърдечносъдови инциденти Във VA Diabetes Trial (VADT), в което участваха 1791 пациенти с диабет тип 2, интензивният гликемичен контрол бе свързан с повишена честота на хипогликемия (24.1% спрямо 17.6% при стандартен контрол). В групата на интензивен контрол (прицелно ниво на А1с 6.9%) бяха регистрирани повече случаи на сърдечносъдова и внезапна смърт, но разликата не е статистически достоверна в сравнение с групата на стандартни грижи (А1с 8.4%). Не бяха наблюдавани значими разлики в честота на микроваскуларните усложнения или на нефаталните сърдечносъдови инциденти за период на проследяване от средно 5.6 години. Всеки епизод на тежка хипогликемия е придружен от повишен риск за последващ сърдечносъдов инцидент. Участниците в това проучване са с дългогодишна анамнеза за диабет (над 10 години) и 40% са с предшестващ сърдечносъдов инцидент. Интензивният гликемичен контрол в ранните стадии на диабет тип 2 може да бъде от полза за дългосрочно намаляване на риска за макроваскуларна болест. Контролът на хипертонията, дислипидемията и останалите сърдечносъдови рискови фактори изглежда е най-ефективният подход за повлияване на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност при пациентите с диабет тип 2. По повод на резултатите от посочените три клинични проучвания, Американската диабетна асоциация (ADA), Американската колегия по кардиология (ACC) и Американската сърдечна асоциация (AHA) публикуваха в края на 2008 година обединено становище за гликемичния контрол и превенцията на сърдечносъдовите инциденти, насочено към клиничната практика. Пълният текст на документа бе отпечатан симултанно в списанията Diabetes Care (http://diabetesjournals.org) и Journal of the American College of Cardiology (JACC). Препоръки: 1. Липсата на значимо намаляване на сърдечносъдовите инциденти при пациентите на интензивен гликемичен контрол в проучванията ACCORD, ADVANCE и VADT не означава, че клиницистите трябва да се откажат от генералната цел – постигане на ниво на А1с<7%. Добрият гликемичен контрол намалява честотата на сериозните и инвалидизиращи микроваскуларни усложнения на диабета. 2. Интензивният гликемичен контрол трябва да се започва рано (веднага след диагностицирането на диабет тип 2) и да се прилага внимателно. 3. Ниво на А1с <7% е подходяща цел в началните стадии на заболяването, стига да не води до значима хипогликемия или до други нежелани странични действия на интензивната терапия. 4. Поведението при по-млади хора с новодиагностициран диабет тип 2 и нисък сърдечносъдов риск (без изявена атеросклероза) трябва да е различно от това при по-възрастни пациенти с дългогодишна диабетна анамнеза (над 10 години), висок сърдечносъдов риск и придружаващи исхемични ССЗ или напреднали усложнения. При по-възрастна и по-увредена популация няма допълнителни ползи от намаляване на А1с под 8.4% - при подобни случаи е по-важно да се избягва хипогликемията. PROactive – предимство имат терапиите, които подобряват цялостния метаболитен профил Това проучване бе проведено с цел да оцени профила на ефективност и сърдечносъдова безопасност на pioglitazone. В него участваха 5238 пациенти с диабет тип 2, които бяха рандомизирани да получават pioglitazone (45 mg/ден) или плацебо и бяха проследени за период от около 36 месеца. При лекуваните с pioglitazone бе регистрирано значимо намаление на вторичния показател за оценка – обща смъртност, нефатален миокарден инфаркт и инсулт, в сравнение с контролите на плацебо (р=0.027). Приложението на тиазолидиндиона бе свързано с повишена честота на хоспитализации поради застойна сърдечна недостатъчност. Терапията с pioglitazone е успяла да постигне по-изразени благоприятни промени в нивото на А1с (намаление с -0.8% спрямо -0.3% при контролите на плацебо), липидните показатели и артериалното налягане, въпреки по-голямото увеличение на теглото (3.6 kg спрямо 0.4 kg). По-малък процент от пациенти в групата на pioglitazone са се нуждаели от назначаване на перманентно инсулиново лечение – 2.7% спрямо съответно 12.4%. При лекуваните с инсулиновия сенситайзер е било постигнато по-ниско ниво на А1с (6.9%) отколкото при контролите (7.4%). Честотата на тежката хипогликемия (налагаща хоспитализация) е била много ниска и в двете групи - 0.7% при терапия с pioglitazone и 0.4% в групата на плацебо (р=0.14). При лекуваните с pioglitazone са регистрирани повече случаи на симптоматична хипогликемия (28% спрямо 20%, р<0.0001). Въпреки че води до наддаване на тегло, лечението с pioglitazone е свързано с намаляване на инсулиновата резистентност и подобряване на компонентите на метаболитния синдром. Този медикамент няма нежелано в сравнение с плацебо влияние върху честотата на исхемичните сърдечносъдови инциденти (вероятно дори има по-благоприятно действие). Антидиабетни средства, които постигат понижаване на кръвната глюкоза и повлияват благоприятно цялостния метаболитен профил, могат да играят по-важна роля от абсолютната редукция на A1с, особено ако не повишават риска за тежка хипогликемия и не водят до наддаване на тегло (или до натрупване на мастна тъкан в коремната област). Агонисти GLP-1 Въпреки че все още не са изследвани в големи клинични проучвания, агонистите на глюкагон-подобния пептид (GLP)-1, като exenatide и liraglutide, могат да имат по-благоприятно влияние върху сърдечносъдовия риск в сравнение с други антидиабетни средства. Тяхното приложение е свързано със загуба на тегло, което води до редица положителни ефекти. Резултатите от проучване на exenatide показаха, че лекуваните с този медикамент пациенти за период от три години постигат по-добър контрол на теглото, кръвната глюкоза (намаление на A1с), CRP, липидните профили и артериалното налягане в сравнение с плацебо. Триглицеридите се понижават с 12% (р=0.0003), общият холестерол - с 5% (р=0.0007), LDL-холестеролът – с 6% (р<0.0001), докато HDL-холестеролът се повишава с 24% (р< 0.0001). Сходна ефективност е наблюдавана и при liraglutide. Данни от проучвания при животински модели показаха, че нативният GLP-1 може да има директни кардиопротективни свойства. Изводи - Лечението на диабет тип 2 трябва да бъде насочено към постигане на загуба на тегло (намаление на висцералната мастна тъкан), поддържане на добър контрол на кръвната глюкоза и коригиране на останалите метаболитни нарушения. Медикаменти, които са подходящи за постигането на тези терапевтични цели (при ниска степен на риск за хипогликемия), са: metformin, pioglitazone, sitagliptin и exenatide. - Metformin и pioglitazone могат да бъдат от полза за намаляване на риска за сърдечносъдови инциденти. Еxenatide и liraglutide се свързват с благоприятно влияние върху липидните показатели, CRP и теглото. Техните дългосрочни ефекти върху крайните сърдечносъдови резултати трябва да бъдат обект на по-нататъшни изследвания. От посочените глюкозо-понижаващи лекарства, pioglitazone може да води до наддаване на тегло, а sitagliptin има неутрален ефект върху теглото. Metformin също има неутрален ефект върху теглото или дори може да води до лека редукция, а exenatide е свързан със загуба на тегло. - СУП намаляват нивата на кръвната глюкоза, но водят до повишен риск за хипогликемия и увеличаване на теглото. - При напреднала загуба на бета-клетъчна функция, трябва да се назначи терапия с инсулин или лечението с него да се интензифицира. Важно е дозата на инсулина да бъде титрирана, в зависимост от индивидулания отговор на всеки пациент, за да се избегне рискът за повишаване на честотата и тежестта на хипогликемиите. - Стремежът да се поддържат стойности на кръвната глюкоза, близки до еугликемичните, не трябва да води до увеличаване на значимите хипогликемии поради свързания с тях риск за сърдечносъдови инциденти. - При пациенти с анамнеза за тежки хипогликемични епизоди, по-кратка очаквана продължителност на живот, напреднали микро- или макроваскуларни усложнения или сериозни придружаващи заболявания е подходящо да се поддържа малко по-високо ниво на A1с от прицелната стойност <7%. В статията са използвани над 60 източника, които са на разположение в редакцията