Избор на антихипeргликемични средства при пациенти с диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване



01/06/2009

Проучванията DCCT (1), UKPDS (2) и Kumamoto study (3) доказаха убедително, че добрият гликемичен контрол може да намали риска за нефропатия при пациентите и с двата типа диабет. В резултат на това, за превенция на микро- и макроваскуларните усложнения се препоръчва да се постигне и поддържа ниво на HbA1c (А1с) <7%.

Допълнително, публикуваното наскоро проучване ADVANCE* потвърди, че още по-стриктният гликемичен контрол (средно ниво на HbA1c=6.5%) има благоприятен ефект върху нефропатията при пациенти с диабет тип 2 (4). За среден период от 4.3 години, активното лечение бе свързано с редукция на риска за бъбречни усложнения с 21% (р<0.0001), главно поради намалената поява на микро- и макроалбуминурия (р и за двете сравнения < 0.003).

Лечение на пациенти с диабет тип 2 и ХБЗ стадий 1 или 2

Няма ограничения за прилагането на което и да е било от одобрените антихипергликемични средства при пациенти с диабет тип 2 и стадий 1 или 2 на хронично бъбречно заболяване (ХБЗ).

При подобна популация се препоръчва да се използва стъпаловидният терапевтичен алгоритъм, предложен от Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD).

Съгласно този алгоритъм, metformin и интервенцията за промяна в стила на живот са първа стъпка (начална) терапия за постигане и поддържане на прицелно ниво на HbA1c<7%.

Ако стойностите на HbA1c продължават да бъдат =/>7.0%, се назначава допълнителна терапия (стъпка 2) със сулфонилуреен препарат (СУП, различен от glibenclamide) или базален инсулин (пълна информация за алгоритъма може да прочетете в рубрика Терапия, Антихипрегликемични средства – безопасност и ефективност).

Според ADA и EASD:

– първа линия антидиабетни средства са metformin, сулфонилурейните препарати (СУП) и базалният инсулин (интермедиерен или дългодействащ) поради техните добре установени профили на ефективност и безопасност; лечението с инсулин е предпочитан избор при пациенти с HbA1c>8.5% или загуба на тегло, или други тежки признаци и симптоми на хипергликемия

– втора линия антидиабетни средства, които могат да се прилагат при селектирани пациенти с диабет тип 2, са pioglitazone и exenatide (назначават се в допълнение на стъпка 1 – инвервенция в стила на живот и metformin).

Рioglitazone и exenatide са подходящи при пациенти, при които хипогликемията може да бъде особено опасна. Еxenatide (GLP-1 агонист) е удачен при случаи, които е желателно да постигнат загуба на тегло, или ако нивото на HbA1c е близко до прицелните стойности (<8%). Rosiglitazone не е подходящ за първа или втора линия терапия.

Диабет тип 2 е прогресиращо заболяване. Данните от проучванията UKPDS (5) и ADOPT (6) показаха, че загубата на бета-клетъчната функция прогресира с течение на времето, което налага адаптиране (интензифициране) на лечението.

Патоанатомични изследвания потвърдиха, че обемът на бета-клетките е намален при пациентите с диабет тип 2, като този феномен се дължи на повишена апоптоза (програмирана клетъчна смърт) (7).

Тиазолидиндионите (рioglitazone) и агонистите на глюкагон-подобния пептид-1 (exenatide) са антидиабетни средства, които не само подобряват гликемичния контрол, но съхраняват и бета-клетъчната функция посредством потискане на апоптозата и стимулиране на регенерацията.

Лечение на пациенти с диабет тип 2 и ХБЗ стадии 3-5

Все още не е установено дали стриктният гликемичен контрол влияе благоприятно върху диабетната нефропатия при пациенти с ХБЗ стадии 3-5. Подобна популация болни е изложена на значимо по-висок риск за хипогликемия, която от своя страна води до повишена краткострочна смъртност (допълнителна информация може да прочетете в рубрика Нефрология, Хроничното бъбречно заболяване е рисков фактор за хипогликемия).

При пациентите с диабет и ХБЗ има редица фактори, които оказват влияние върху гликемичния статус и/или инсулиновото действие и които поради това затрудняват поддържането на добър гликемичен контрол.

Първо, в относителен ранен стадий на ХБЗ се развива инсулинова резистентност, която повишава риска за хипергликемия. От друга страна, бъбречната глюконеогенеза, както и клирънсът на инсулина и на други антихипергликемични средства е нарушен, което повишава риска за хипогликемия (8).

Данните от ретроспективно проучване показаха, че при възрастни болни с диабет (>70 години) повечето от случаите (>60%) на тежка хипогликемия, индуцирана от инсулин или СУП, възникват при случаите с ХБЗ стадии 3-5. Поради това, клиницистите трябва да бъдат особено внимателни при лечението на подобна популация болни.

Предлагаме ви няколко препоръки за избор на подходящи антихипергликемични средства при пациенти с диабет тип 2 и нарушена бъбречна функция. Да се има предвид, обаче, че фармакокинетиката на всеки клас медикаменти е изследвана при малки групи хора, както и че се наблюдават големи индивидуални различия във времето на полуживот на всеки отделен медикамент. Освен това, липсват дългосрочни данни за профила на безопасност на различните антихипергликемични средства при пациенти с диабет и ХБЗ стадии 3-5.

Инсулинови секретагози

Сулфонилурейни препарати. От СУП втора генерация, glibenclamide (glyburide) се подлага на оксидиране в черния дроб, което води до образуването на три главни негови метаболити. Единият от тях (4-hydroxy-glibenclamide) запазва 15% oт потентността от glibenclamide и се екскретира в урината (9). Това води до повишен риск за хипогликемия при хората с нарушена бъбречна функция.

Glipizide и gliclazide се метаболизират в черния дроб до неактивни метаболити, което позволява тяхното прилагане при пациенти с бъбречна дисфункция (10).

Glimepiride се превръща в черния дроб в два метаболита, единият от които е със слаба активност и се екскретира в урината, което повишава риска за хипогликемия при пациенти с нарушена бъбречна функция (8).

Глиниди. Те са инсулинови секретагози, които имат кратък полуживот на действие. Свързват с относително по-нисък риск за хипогликемия в сравнение със СУП. Малки количества nateglinide (както и негови активни метаболити) се екскретират в урината (8, 10). В резултат на това, при напреднали стадии на ХБЗ, nateglinide се свързва с повишен риск за хипогликемия. Rеpaglinide може да се използва при пациенти с ХБЗ.

Инкретин-базирани инсулинови секретагози. Tази група включва GLP-1 рецепторните агонисти и DPP-4 инхибиторите. Тъй като това са нови класове медикаменти, техните профили на дългосрочна безопасност не са установени при пациенти с ХБЗ.

Въпреки това, елиминирането на exenatide (GLP-1 рецепторен агонист) се осъществява от бъбреците, поради което не се препоръчва при пациенти с напреднало ХБЗ (8).

Sitagliptin (DPP-4 инхибитор) се екскретира в урината. При пациенти със стадий 3-5 на ХБЗ се препоръчва приложението на по-ниски дози (11).

Инсулинови сенситайзери

Мetformin. Бигванидинът се екскретира непроменен в урината, като акумулира при случаите с намалена бъбречна функция. Приложението му е противопоказано при пациенти със стадий 3-5 на ХБЗ поради повишения риск за лактатна ацидоза.

Tиазолидиндиони. Могат да бъдат прилагани без адаптиране на дозите при пациенти с ХБЗ (12, 13), но задръжката на течности е едно от основните нежелани странични действия, което налага внимателното им приложение при пациенти с ХБЗ.

Алфа-глюкозидазни инхибитори

Acarbose и voglibose не се абсорбират (действат в червата). Въпреки липсата на значими системни ефекти, тяхното приложение при пациенти с напреднало ХБЗ не се препоръчва (8,10).

Инсулин

Приложението на инсулин, човешки или аналогов, е подходящо при пациенти с ХБЗ стадии 3-5. Въпреки това, необходимо е да се намали дозата, тъй като екзогенно доставеният инсулин се елиминира главно от бъбреците. American College of Physicians препоръчва редукция с 25% на единиците на инсулина при скорост на гломерулна филтрация (GFR) от 50 до 10 ml/min и с 50% – при GFR<10 ml/min (14,15).

За адаптиране на дозите и намаляване на риска за хипогликемия се препоръчва самоконтрол на кръвната глюкоза.

Данни от проучване на пациенти с диабет на хемодиализа показаха, че нива на HbA1c>7.3% повишават значимо риска за смърт (16).

Периодичното измерване на нивото на HbA1c се препоръчва за обективна оценка на степента на гликемичния контрол. Въпреки това, при пациенти с краен стадий на бъбречно увреждане, които са на хемодиализа, този показател може да не е точен поради наличието на бъбречна анемия или приложението на erythropoietin (17,18).

Тъй като нивата на гликирания албумин не се влияят от тези фактори, той може да бъде по-добър показател за гликемичния контрол при подобна популация болни (17, 18). Данни показаха, че пациентите с ниски нива на гликиран албумин имат по-добра преживяемост (19).

Изводите

за клиничната практика:

– При пациенти с ранен стадий на ХБЗ могат да се прилагат всички антихипергликемични средства, съгласно препоръчвания от ADA и EASD терапевтичен алгоритъм

– При пациенти с напреднал стадий на ХБЗ някои от антидиабетните медикаменти са противопоказани, а други налагат предпазливо приложение – за да се избегне рискът за хипогликемии, трябва да се намалят дозите

– При преминаване на инсулин се препоръчва самоконтрол на кръвната глюкоза, както и адаптиране на дозите при случаите с напреднал стадий на ХБЗ или хронична недостатъчност.

*ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation

Използвани източници:

1. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes. N Engl J Med 1993, 329:977-986

2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998, 352:837-853

3. Ohkubo Y., Kishikawa H., Araki E. et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995, 28:103-117

4. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 358:2560-2572

5. U.K. Prospective Diabetes Study Group. U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995, 44:1249-1258

6. Kahn S., Haffner S., Heise M. et al. ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006, 355:2427-2443

7. Butler A., Janson J., Bonner-Weir S. et al. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes 2003, 52:102-110

8. Lubowsky N., Siegel R., Pittas A. Management of glycemia in patients with diabetes mellitus and CKD. Am J Kidney Dis 2007, 50:865-879

9. Harrower A. Pharmacokinetics of oral antihyperglycaemic agents in patients with renal insufficiency. Clin Pharmacokinet 1996, 31:111-119

10. KDOQI. Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Guideline 2: Management of hyperglycemia and general diabetes care in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007, 49(Suppl 2):S62-S73

11. Bergman A., Cote J., Yi B. et al. Effect of renal insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor. Diabetes Care 2007, 30:1862-1864

12. Agrawal A., Sautter M., Jones N. Effects of rosiglitazone maleate when added to a sulfonylurea regimen in patients with type 2 diabetes mellitus and mild to moderate renal impairment: a post hoc analysis. Clin Ther 2003, 25:2754-2764 13. Budde K., Neumayer H., Fritsche L. et al. The pharmacokinetics of pioglitazone in patients with impaired renal function. Br J Clin Pharmacol 2003, 55:368-374 14

14. Aronoff G., Berns J., Brier M. et al. Drug prescribing in renal failure. In: Dosing Guidelines for Adults (1999) 4th edn. Philadelphia: American College of Physicians. p 84

15. Charpentier G., Riveline J., Varroud-Vial M. Management of drugs affecting blood glucose in diabetic patients with renal failure. Diabetes Metab 2000. 26:73-85

16. Hayashino Y., Fukuhara S., Akiba T. et al. Diabetes, glycaemic control and mortality risk in patients on haemodialysis: the Japan dialysis outcomes and practice pattern study. Diabetologia 2007, 50:1170-1177

17. Inaba M., Okuno S., Kumeda Y. et alOsaka CKD Expert Research Group. Glycated albumin is a better glycemic indicator than glycated hemoglobin values in hemodialysis patients with diabetes: effect of anemia and erythropoietin injection. J Am Soc Nephrol 2007, 18:896-903

18. Peacock T., Shihabi Z., Bleyer A. et al. Comparison of glycated albumin and hemoglobin A(1c) levels in diabetic subjects on hemodialysis. Kidney Int 2008, 73:1062-1068

19. Fukuoka K., Nakao K., Morimoto H. et al. Glycated albumin levels predict long-term survival in diabetic patients undergoing haemodialysis. Nephrology 2008, 13:278-283