Инхибицията на котранспортера тип 2 на натрия и глюкозата – ново терапевтично решение при диабет тип 2



01/06/2009

Бъбреците – мишена за интервенция?

Селективните инхибитори на SGLT2 (Sodium-Glucose Transporter 2, Na+-глюкозен транспортер тип 2) се очертават като потенциални средства за лечение на диабет тип 2.

Този клас медикаменти блокират реабсорбцията на глюкозата в бъбреците и повишават екскрецията на глюкозата в урината. Те понижават чрез инсулин-независим механизъм концентрацията на кръвната глюкоза и улесняват загубата на тегло в следствие на енергийния дефицит (1, 2).

Два представителя на класа „инхибитори на реналната реабсорбция на глюкозата“ – dapagliflozin (Bristol-Myers Squibb и AstraZeneca) и remogliflozin (GlaxoSmithKline) – се намират в по-напреднали стадии на развитие (съответно фаза 3 и фаза 2 клинични проучвания). Други, като sergliflozin (GSK) и AVE2268 (Sanofi-Aventis), са в по-ранен етап на изследване.

Роля на бъбреците в нормалната глюкозна хомеостаза

Нефроните играят витална роля в регулацията на нивата на кръвната глюкоза, тъй като представляват биологична транспортна система. Глюкозата от кръвта се филтрира свободно през гломерулите (около 100 mg/min или 144 g/24 часа) в тубуларната течност и след това – при здравите хора – се реабсорбира напълно (почти 100%) главно в проксималните тубули на нефрона.

Бъбреците участват освен това и в глюконеогенезата – те са отговорни за 5 до 10% от общата продукция на глюкоза в човешкия организъм.

Бъбречният праг за глюкозата е средно 8-10 mmol/l – това е пределният капацитет, над който нефроните не могат да реабсорбират повече глюкоза и поради това тя се екскретира в урината.

Глюкозурия се появява при наличие на хипергликемия, която надхвърля бъбречния праг за глюкозата.

Кои са отговорните механизми за реабсорбция на глюкозата от бъбреците?

Почти цялата реабсорбция на глюкозата (над 90%) се осъществява в проксималните тубули на нефрона (главно в S1 и S2 сегментите), а останалите 10% – в S3 сегмента.

В този процес участват активни транспортни механизми. Описани са 12 транспортиращи глюкозата протеини (от GLUT-1 до GLUT-12), които улесняват пренасянето на глюкозните молекули в клетките и играят жизнена роля в глюкозния метаболизъм.

Въпреки това, главните транспортери, които са отговорни за реабсорбцията на глюкозата в бъбреците, са две натрий-зависими молекули – SGLT1 и SGLT2. Идентифицирани са още четири SGLT транспортера, но тяхната роля и функции все още не са достатъчно уточнени.

SGLT1 е транспортер на глюкозата и галактозата (с висок афинитет и нисък капацитет), който освен в бъбреците е налице в червата, мозъка, скелетните мускули, черния дроб и белите дробове.

Той е главният (Na+)-зависим глюкозен транспортер в гастроинтестиналния тракт – необходим е за абсорбцията на постъпващата от храната глюкоза. Ниски нива на експресия са установени също така в S3 сегмента на проксималните бъбречни каналчета, където вероятно участва в реабсорбцията на глюкозата.

Хората с мутации на SGLT1 гена страдат от тежка малабсорбция на глюкозата и галактозата, но само от лека глюкозурия.

SGLT2 е транспортер на глюкозата (с нисък афинитет и висок капацитет), който е с висока експресия почти изключително в S1 и S2 сегментите на бъбречните проксимални каналчета, поради което той е главният транспортен протеин, отговорен за реналната реабсорбция на глюкозата (Фиг. 1).

Вредна ли е глюкозурията?

При пациенти с неконтролиран диабет, появата на глюкозурия е неизбежна след като концентрацията на глюкозата в кръвта надхвърли бъбречния капацитет за реабсорбция.

Високата глюкозурия:

– може да причинява симптоми като полиурия и жажда, дължащи се на осмотичните ефекти на глюкозата

– може да повиши при пациентите с неконтролиран диабет риска за пикочнополови гъбични инфукции (главно кандидоза), както и за бактериален сепсис

– води също така до загуба на енергия – пациент с гликемия, надхвърляща с 50% бъбречния праг, може да екскретира 144 g глюкоза в урината, което прави почти 600 kcal/ ден

Данните показват, че подобряването на гликемичния контрол с назначаването на инсулинова терапия при пациентите с диабет тип 2 е свързано със значимо наддаване на тегло в следствие на подобряването на гликемичния контрол и преустановяването на глюкозурията.

Някои от младите пациентки с диабет тип 1 умишлено намаляват единиците на инсулина си, за да предизвикат глюкозурия и по този начин да отслабнат на тегло. Явлението се нарича „диабулемия“, тъй като е сходно на пургативните методи (предизвикано повръщане, използване на лаксативни средства или на диуретици), прилагани от пациентките с булемия.

Най-убедителните данни в подкрепа на тезата, че в отсъствието на диабет глюкозурията не е увреждаща са тези от проучвания, проведени при пациенти с фамилна ренална глюкозурия. Тези случаи имат доживотна разностепенна глюкозурия в резултат на мутации на SLGT2 гена. Въпреки това, продължителността им на живот не е засегната.

Потенциална роля на инхибицията на SGLT2 в лечението на диабета

През XIX век бе установено, че веществото phlorizin, изолирано по естествен път от кората на ябълковото дърво, може да предизвиква глюкозурия при хората. Днес е известно, че тази субстанция действа като инхибитор на реналните и интестиналните глюкозни транспортери.

Рhlorizin бе използван за изследване на нормалните механизми на глюкозната реабсорбция. Той е компетитивен инхибитор на SGLT1 и SGLT2 и поради това потиска също така и интестиналната глюкозна абсорбция.

Приложението на phlorizin след частична резекция на панкреаса при плъхове – модели на диабет, предизвиква глюкозурия и понижава кръвната глюкоза. Допълнителна полза е намаляването на вторичната инсулинова резистентност (вероятно поради подобряване на глюкозната токсичност).

Флоризин инхибира едновременно SGLT1 и SGLT2, поради което води до малабсорбция на глюкозата и галактозата (аналогично на наблюдаваното нарушение при носителите на SGLT1 мутации), освен до глюкозурия. Наред с това, неговият активен метаболит – phloretin, е инхибитор на глюкозния транспортер GLUT-1, което води до нарушено усвояване на глюкозата от различни тъкани.

Познанията за действието на флоризин доведоха до разработването на по-селективен SLGT2 транспортер като T-1095, който намалява глюкозурията при роденти – модели на диабет, понижава кръвната глюкоза и подобрява както инсулиновата резистентност, така и чернодробната продукция на глюкоза.

Въпреки че T-1095 не навлезе в етап на клинично развитие (поради инхибиращ ефект и върху SLGT1 транспортера), той потвърди хипотезата, че SLGT2 инхибицията има потенциално място в лечението на диабет тип 2. В резултат на това, няколко фармацевтични компании започнаха да инвестират в развитието на подобни продукти.

Общото между селективните SLGT2 инхибитори, като dapagliflozin, sergliflozin и AVE 2268, е че те повишават значимо уринната глюкозна екскреция, водят до лека загуба на тегло в следствие на енергийния дефицит (глюкозата е източник на енергия), намаляват ефективно нивата на кръвната глюкоза (без да причиняват хипогликемия) и се свързват с преходни нарушения в уринните електролити (повишена натриева екскреция).

Dapagliflozin (BMS 512148), прилаган в дози от 5 до 100 mg/ден, демонстрира добра поносимост, повишава уринната глюкозна екскреция от 45 g до 80 g/24 часа и подобрява глюкозен толеранс при пациенти с диабет тип 2 след 14 дни приложение. Той е 1000 пъти по-селективен инхибитор на SGLT2 отколкото на SGLT1. Води до загуба на 200-300 kcal/ден. В момента тече клинично проучване за приложението му при пациенти с диабет тип 2 в комбинация с metformin.

Въпреки че SGLT2 инхибиторите не коригират патофизиологичните нарушения при диабет тип 2, тяхното основно предимство е, че могат да доведат до значима загуба на тегло в допълнение на глюкозопонижаващото им действие.

Друга потенциална полза е и лекото повишаване на натриевата екскреция и усилването на диурезата, което може да доведе до леко понижаване на артериалното налягане.

Д-р Диляна ЯНКОВА

Използвани източници:

1. Washburn W. Development of the renal glucose reabsorption inhibitors: A new mechanism for the pharmacotherapy of diabetes mellitus type 2. J Med Chem 2009, 52 (7): 1785–1794 http://pubs.acs.org/loi/jmcmar

2. Jabbour S., Goldstein B. Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors: blocking renal tubular reabsorption of glucose to improve glycaemic control in patients with diabetes. Int J Clin Pract 2008; 62(8):1279-84 http://www.ijcp.org

За допълнителна информация:

1. List J., Woo V., Morales E. et al. Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2009; 32:650-657 http://care.diabetesjournals.org

2. Meng W., Ellsworth B., Nirschl A. et al. Discovery of dapagliflozin: A potent, selective renal sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor for the treatment of Type 2 Diabetes. J Med Chem 2008; 51 (5): 1145-1149

3. Fujimori Y., Katsuno K., Ojima K. et al. Sergliflozin etabonate, a selective SGLT2 inhibitor, improves glycemic control in streptozotocin-induced diabetic rats and Zucker fatty rats. Eur J Pharmacol 2009; 609:148-154 http://www.elsevier.com/locate/ejphar