Антихипергликемични средства – безопасност и ефективност



01/06/2009

Metformin има най-добрия профил полза/риск

Одобрени медикаменти за контрол на диабет тип 2 са: сулфонилурейни препарати (СУП), metformin, не-СУП инсулинови секретагози (глиниди), тиазолидиндиони (глитазони), алфа-глюкозидазни инхибитори, агонисти на глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1 миметици – exenatide), амилинови аналози (pramlintide в комбинация с инсулин) и инхибитори на дипептидил пептидаза-IV (sitagliptin и vildagliptin).

Посочените групи антидиабетни средства имат различни глюкозопонижаващи способности. Прилагани като монотерапия, те намаляват в сравнение с плацебо HbA1c с около 0.5-1.5%.

Превъзхождат ли по-новите антидиабетни средства „традиционните“ лекарства зависи от индивидуалната оценка на съотношението полза/цена (1).

Диабет тип 2 е комплексно хетерогенно заболяване, което освен контрол на кръвната глюкоза изисква контрол и върху други рискови фактори като липиден профил, артериално налягане и тромботични фактори. Степента на гликемичния контрол се оценява посредством измерване на гликирания хемоглобин (HbA1с), плазмената глюкоза на гладно и постпрандиално.

Ролята на добрия гликемичен контрол за превенция на хроничните микроваскуларни (а вероятно и на макроваскуларните) усложнения е установена в редица епидемиологични и интервенционални проучвания. Понижаването на HbA1с с 1% бе свързано в британското проспективно проучване UKPDS* с намаляване на риска за микроваскуларни усложнения с 37% и за миокарден инфаркт с 14%.

Първичната цел при диабет тип 2 е да се постигнат и поддържат нива на HbA1c <7%.

Постигането и поддържането на по-ниска прицелна стойност на HbA1c<6.5%, особено в дългосрочен план, не е лека задача за клиницистите, тъй като е свързано с придружаващо повишаване на страничните действия, особено на честотата на хипогликемиите.

Диабет тип 2 е прогресиращо заболяване. Интервенцията за промяна в стила на живот и монотерапията с metformin трябва да бъдат назначавани като начална терапия още след диагностицирането на диабетната хипергликемия, препоръчват Американската диабетна асоциация (ADA) и Eвропейската асоциация за изследване на диабета (EASD)** в обединения си терапевтичен алгоритъм (2).

Лечението с metformin трябва да бъде титрирано до достигането за един-два месеца на максимално ефективната доза, която пациентът може да толерира.

Ако интервенцията за промяна в стила на живот и максимално толерираната доза metformin не могат да постигнат гликемичните цели (стойности на HbA1c =/>7%), е необходимо да се включи втори медикамент за понижаване на кръвната глюкоза в рамките на три месеца след започването на началната терапия или по всяко време, когато се установи, че прицелните нива на HbA1c не могат да бъдат поддържани.

При назначаването на комбинирана терапия се избират медикаменти с различен и допълващ се механизъм на действие. Трябва да се има предвид синергичният (адитивният) ефект на различните медикаменти както и останалите лекарствени взаимодействия.

Комбинираното лечение води до допълнително намаляване на HbA1c с около 1% в сравнение с монотерапията.

При пациенти с нива на HbA1c >8.5% или наличие на симптоми, дължащи се на хипергликемия, е за предпочитане да се назначи инсулин, като обикновено се започва с базален инсулин (интермедиерен или дългодействащ).

Изборът на антидиабетни средства трябва да се определя от тяхната глюкозопонижаваща ефективност, допълнителните им възможности (отвъд антихипергликемичното действие) да намаляват сърдечносъдовите рискови фактори (като дислипидемия и хипертония), профилът на безопасност, поносимостта, начинът на прилагане, цената и индивидуалните особености на пациента (възраст и придружаващи бъбречни/чернодробни нарушения, сърдечносъдови заболявания, затлъстяване).

Ревизиран през 2008 година терапевтичен алгоритъм на ADA и EASD** за контрол на хипергликемията при диабет тип 2 (3):

– Първа линия антидиабетни средства са metformin (стъпка 1, начално лечение) и добавяне на сулфонилуреен препарат (СУП, различен от glibenclamide) или на базален инсулин (стъпка 2, допълнителна терапия). Стъпка 3 е да се добави базален инсулин или досегашното лечение с инсулин да се интензифицира (приемът на инсулинов секретагог се преустановява).

Този стъпаловиден алгоритъм трябва да се прилага при започване и адаптиране на глюкозопонижаващата терапия при повечето от пациентите с диабет тип 2. Медикаментите, посочени за първа линия терапия, са добре оценени и са показали най-добро съотношение полза/риск.

Комбинацията инсулин и metformin е особено ефективна за понижаване на хипергликемията и ограничаване на наддаването на тегло (оптимален синергизъм).

– Втора линия антидиабетни средства, които могат да се прилагат при селектирани пациенти с диабет тип 2, са pioglitazone и exenatide (назначават се в допълнение на стъпка 1 – интервенция в стила на живот и metformin). Roziglitazone не е подходящ за първа или втора линия терапия.

Рioglitazone и exenatide са подходящи при пациенти, при които хипогликемията може да бъде особено опасна. Еxenatide (GLP-1 агонист) да се има предвид при случаи, които се нуждаят от загуба на тегло или при които нивото на HbA1c е близко до прицелните стойности (<8%).

Pramlintide, алфа-глюкозидазните инхибитори, глинидите и инхибиторите на DPP-4 не са включени в предпочитаните втора линия терапевтични средства, но могат да бъдат подходящи при селектирани пациенти. В сравнение с антидиабетните средства от първи или втора ред, глюкозопонижаващата ефективност на посочените медикаменти е по-малка или е равностойна, но тяхната употреба е ограничена поради по-високата им цена или липсата на достатъчно клиничен опит.

Най-често използваните перорални антидиабетни средства са metformin и СУП. Те са есенциални медикаменти за лечение на диабет тип 2 поради добре установения им профил на ефективност/безопасност и наличието на много генерични версии, които имат ниска цена.

През последните години се използват и формули на СУП с бавно освобождаване, които намаляват риска за хипогликемия и подобряват комплаянса на пациентите.

Профилът на безопасност на всяко антидиабетно средство се определя от свързаните с него риск за хипогликемия, промяна в теглото, сърдечносъдови нежелани действия и други специфични ефекти.

Metformin се използва в клиничната практика повече от 30 години (от 1957). Потиска чернодробната глюконеогенеза.

Този единствен бигванидин е подходящ за начална фармакологична терапия на диабет тип 2, ако няма специфични противопоказания, поради следните си качества:

– добра глюкозопонижаваща ефективност (като монотерапия намалява нивото на HbA1c с около 1-1.5%, като в това отношение е равностоен на СУП и тиазолидиндионите)

– неутрален ефект върху теглото или дори възможност за леко намаление (СУП или тиазолидиндионите водят до натрупване на 1-5 kg)

– липса на риск за хипогликемия (за разлика от СУП)

– ниско ниво на нежелани странични действия (най-често стомашночревни оплаквания)

– относително добър комплаянс

– ниска цена в сравнение с останалите антидиабетни средства.

Metformin доказа, че при пациенти със затлъстяване намалява риска за миокарден инфаркт и свързана с диабета смърт (в проучването UKPDS).

Може да води до повишен риск за лактатна ацидоза (3 случая на 100 000 пациента-години), когато се прилага при болни с налични противопоказания, особено при случаи с нарушена бъбречна функция. Използван съгласно лекарствената инструкция, не води до по-висока честота на лактатна ацидоза в сравнение с други антидиабетни средства.

Метформин, прилаган самостоятелно или в комбинация с други антихипергликемични средства, е водещият компонент в лечението на Д2 поради неутралния си ефект върху теглото, липсата на риск за хипогликемия и благоприятния сърдечносъдов профил. Той не води до клинично значими лекарствени взаимодействия.

Не се метаболизира от чернодробната цитохром Р450 ензимна система и не променя метаболизма на други медикаменти като статини и фибрати.

Сулфонилурейните препарати (СУП) затварят панкреасните калиеви АТФ канали и по този начин водят до усилване на инсулиновата секреция (инсулинови секретагози). Те намаляват нивото на HbA1c с около 1.5% (равностойно на метформин и тиазолидиндионите), в зависимост от прилаганата доза.

Тъй като неадекватната бета-клетъчна функция е основната причина за развитието на хипергликемията при диабет тип 2, то инсулиновите секретагози играят важна роля в контрола на кръвната глюкоза.

Подходящи са за комбинирана терапия с метформин (стъпка 2) поради допълващия се механизъм на действие. Подобно на метформин, тяхната ефективност за лечение на Д2 се изчерпва с течение на времето.

Терапията със СУП, поради ендогенната хиперинсулинемия, крие риск за хипогликемии – glipizide и gliclazide имат относително кратък полуживот, докато glibenclamide (glyburide) и glimepiride имат 24-часово действие и се свързват с по-висок риск за хипогликемия (честота на тежка хипогликемия 5.6/1000 пациенти-години при прилагане на glibenclamide в сравнение с 0.86/1000 при терапия с glimepiride).

Хипогликемия (стойности на кръвната глюкоза под 3 mmol/l) e регистрирана при 3.7% от пациентите на терапия с gliclazide с модифицирано освобождаване (MR) в сравнение с 8.9% от тези на лечение с glimepiride.

Поради относително най-ниския риск за хипогликемия, gliclazide се смята за най-подходящия СУП при пациенти с намалена бъбречна функция.

Данните от проучването UKPDS не показаха повишен риск за смърт от сърдечносъдови събития (миокарден инфаркт и инсулт) при приложението на СУП.

СУП се смятат за ефективни глюкозопонижаващи средства с доказан добър профил на безопасност.

Тиазолидиндионите (глитазоните) са агонисти на PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) гама рецепторите в адипозната тъкан, което води до увеличаване на инсулиновата чувствителност. Подобряват бета-клетъчната функция. Намаляват нивото на HbA1c с около 1%.

Глитазоните се свързват обаче с хепатотоксичност, поради което прилагането им налага контрол на чернодробните показатели. За разлика от метформин, PPARgamma агонистите могат да бъдат използвани при пациенти с намалена бъбречна функция и имат по-добра стомашночревна поносимост.

Водеща странична реакция при лечението с този клас медикаменти е задържането на течности (свързано с периферни отоци и лека хемодилуция) и наддаването на тегло (свързано с усилената диференциация на адипоцитите и складирането на триглицериди в подкожната област).

Застойната сърдечна недостатъчност е по-рядка нежелана реакция, но остава сериозен проблем, налагащ предпазливо прилагане на тиазолидиндиони при някои пациенти. Приложението им е противопоказано при чернодробна недостатъчност, както и при сърдечна недостатъчност по NYHA (New York Heart Association) функционален клас III и IV.

Прилагането на rosiglitazone при хора със значими рискови фактори за сърдечносъдово заболяване (случаи с анамнеза за миокарден инфаркт, коронарна байпас хирургия, периферно съдово заболяване и СН клас I-II по NYHA) бе свързано, в обединен мета-анализ на 42 рандомизирани двойно-слепи клинични проучвания, с повишена честота на миокардна исхемия в сравнение с плацебо или с други антидиабетни средства – увеличен риск за миокардни исхемични инциденти.

Според Американската сърдечна асоциация (AHA) и ADA, тиазолидиндионите, прилагани като монотерапия, водят до честота на сърдечна недостатъчност <1%, но вероятността се увеличава до 2-3%, когато са в комбинация с инсулин (тази комбинация не е разрешена в страните от ЕС). Свързват се и с повишен риск за костни фрактури.

От двата глитазона, pioglitazone има по-благоприятен ефект върху липидния профил при пациенти с Д2 и дислипидемия (особено по отношение на триглицеридите). В проучването PROACTIVE*** той показва тенденция за намаляване на коронарните и периферните съдови исхемични инциденти, включително и на фаталния и нефаталния миокарден инфаркт.

Като допълнителна терапия към метформин, pioglitazone и glyclazide имат сходен ефект върху нивото на HbA1с, но pioglitazone осигурява по-добър контрол на липидните показатели отколкото СУП.

GLP-1 аналогът еxenatide намалява нивото на HbA1c с около 0.5-1% поради стимулиране на глюкозо-медиираната инсулинова секреция, потискане на глюкагоновата секреция и забавяне на изпразването на стомаха. Понижава постпрандиалната хипергликемия. Вероятно увеличава бета-клетъчната маса.

Води до намаляване на теглото и нисък риск за хипогликемия. Причинява стомашночревни странични действия (гадене, повръщане, диария). Прилага се инжекционно. Някои данни показват, че може да повишава риска за панкреатит.

Бързодействащите инсулинови секретагози (не-СУП инсулинови секретагози, глиниди – repaglinide и nateglinide), поради по-кратката им продължителност на действие (средно 0.5-2 часа), се свързват с по-нисък риск за хипогликемия в сравнение със СУП. Поради това, тези медикаменти могат за бъдат прилагани и при пациенти с намалена бъбречна функция. Repaglinide понижава в сходна степен на СУП нивото на HbA1с. Nateglinide има по-лек глюкозопонижаващ ефект.

Repaglinide осигурява контрол на постпрандиалните пикове на кръвната глюкоза (възстановява ранната хранително-медиирана фаза на инсулиновата секреция), като се взима от болните само прeди прием на храна (има хранене – има таблетка, няма хранене – таблетката се пропуска).

Алфа-глюкозидазните инхибитори (acarbose) са подходящи за подобряване на постпрандиалната хипергликемия, но като монотерапия водят до понижаване на HbA1c в по-лека степен (0.5-0.6%) в сравнение с пероралните антидиабетни средства от първи или втори ред. Основното предимство на acarbose е, че не води до наддаване на тегло, хипогликемия или клинично значими лекарствени взаимодействия.

В проучването STOP-NIDDM, лечението с акарбозе бе свързано с намаляване на честотата на макроваскуларните инциденти с 50%, което вероятно се дължи на подобрения контрол на постпрандиалната гликемия.

Инхибиторите на DPP-4 (sitagliptin и vildagliptin) имат добра перорална активност, с бърза абсорбция и дълга продължителност на действие. Намаляват разграждането на ендогенните GLP-1 и GIP.

Като монотерапия, те понижават нивото на HbA1c с около 0.5-0.9%, като не водят до риск за хипогликемия. Имат неутрален ефект върху теглото и добър профил на поносимост.

Подходящи са за прилагане в комбинация с метформин, като се предлагат и готови лекарствени формули с фиксирани дози.

Дългосрочните ефекти на тези медикаменти върху морфологията и функцията на бета-клетките на панкреаса, както и върху сърдечносъдовите рискови фактори, предстоят да бъдат изяснени.

Необходими са допълнителни данни за профила на безопасност на vildagliptin при пациенти с бъбречно увреждане или сърдечна недостатъчност.

Амилиновият агонист pramlintide e одобрен да се прилага подкожно преди хранене при пациенти на терапия с базален инсулин за намаляване на пострандиалната хипергликемия. Намалява глюкозо-зависимото производство на глюкагон, забавя изпразването на стомаха и усилва чувството за засищане. Понижава нивото на HbA1c с около 0.5-0.7%, води до загуба на тегло.

Дългосрочният му профил на ефективност и безопасност все още не е напълно уточнен (много ограничен клиничен опит). Има стомашночревни странични действия (най-често гадене). Предполага се, че намалява сърдечносъдовия риск, когато се прилага като допълнителна терапия с базален инсулин.

Изводи за клиничната практика:

– Повечето от пероралните антидиабетни средства (метформин, СУП, тиазолидиндиони и репаглинид) имат сходна ефективност за намаляване на HbA1c (с около 1%). Комбинираното прилагане на два медикамента води до допълнително намаление на HbA1c с около 1%.

– С доказан благоприятен сърдечносъдов профил са метформин и акарбозе. допълнително тяхно предимство е, че не водят до наддаване на тегло, риск за хипогликемия и клинично значими лекарствени взаимодействия. Акарбозе, подобно на натеглинид, има малко по-лек глюкозопонижаващ ефект в сравнение с метформин, СУП, тиазолидиндионите и репаглинид.

– Повечето от пероралните антидиабетни средства (без метформин и акарбозе) водят до наддаване на тегло с около 1-5 kg.

– Инсулиновите секретагози са свързани с най-висок риск за хипогликемия (СУП повече от репаглинид, глибенкламид и глимепирид повече от глипицид и гликлацид).

– Тиазолидиндионите водят до най-висок риск за отоци. Те се свързват с повишена честота на сърдечна недостатъчност, костни фрактури и лека анемия.

– Метформин води до най-висок риск за гастроинтестинални странични действия (ако дозата не се титрира постепенно до максимално телерираната от пациента), но лактатната ацидоза не е по-честа в сравнение с другите перорални антидиабетни средства (при условие, че бигванидинът се прилага съгласно лекарственото упътване).

– Метформин и втора генерация СУП имат най-много предимства след оценка на цялостното съотношение полза/риск, включително ефективност за контрол на хипергликемията, цена, дългогодишен клиничен опит и данни от дългосрочни клинични проучвания.

Д-р Камелия ПАВЛОВА

За допълнителна информация:

Янкова Д. Алгоритъм за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. Доктор Д 2006; Бр. 4 (декември) http://mbd.protos.bg

Янкова Д. Нова ревизия на указанията за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. Доктор Д 2008; Бр. 4 (декември)

* United Kingdom Prospective Diabetes Study

** American Diabetes Association и European Association for the Study of Diabetes

*** Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events

Използвани източници:

1. Philippe J., Raccah D. Treating type 2 diabetes: how safe are current therapeutic agents? Int J Clin Pract 2009; 63:321-332 http://www.blackwellpublishing.com/ijcp_enhanced/default.asp

2. Nathan D., Buse J., Davidson M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetologia 2006; 49: 1711-1721

3. Nathan D., Buse J., Davidson M. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care 2009; 32 (1): 1-11 http://care.diabetesjournals.org