Блокирането на РААС при високорискови пациенти профилактира развитието на диабет тип 2



01/12/2008
Най-добрият начин за превенция на диабет тип 2 при хора с нарушен глюкозен толеранс остава промяната в стила на живот. Имат ли блокерите на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) предимства пред останалите антихипертензивни средства за намаляване на прогресията на нарушения глюкозен толеранс в диабет тип 2 при високорискови пациенти с артериална хипертония, е тема на настоящата статия. Инсулиновата резистентност води до повишена липолиза и намалена активност на липопротеин липазата, което създава излишък от свободни мастни киселини (СМК) и допълнително увеличава инсулиновата резистентност и бета-клетъчната дисфункция. Повишените нива на СМК и хипергликемията увеличават продукцията на реактивни свободни радикали, което води до оксидативен стрес в панкреаса, фиброза на бета-клетките и намаляване на инсулиновата генна транскрипция. В допълнение към нарушената инсулинова продукция, „глюкотоксичността“ влошава периферното усвояване на глюкоза (1). Около 25% от пациентите с инсулинова резистентност развиват абнормени плазмени нива на глюкозата. При 80% от тях се наблюдава компенсаторна бета-клетъчна функция и техните стойности на кръвната глюкоза никога не се повишават. Но при всички инсулиновата резистентност индуцира дислипидемия със/без артериална хипертония. Високите нива на СМК причиняват намален клирънс на плазмените триглицериди (TG) и увеличен синтез на VLDL (прекурсори на LDL) в черния дроб. HDL-C намалява, вследствие на увеличен обратен трансфер, както и поради обръщане на пула на LDL в посока на субфракцията малки и плътни LDL частици (фенотип В на LDL). Повишените плазмени нива на TG, VLDL и IDL, ниският HDL-C, обогатените на триглицериди LDL и HDL, фенотип В на LDL и повишеният Аро-В са типичният дислипидемичен фенотип на абдоминалното затлъстяване, който се свързва с висок атерогенен риск и с висока честота на макро- и микроваскуларни изменения. Ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) е ключов физиологичен път, който участва в контрола на сърдечносъдовата и бъбречна системи. РААС играе и индиректна роля в обмяната на СМК - повишаването на активността на РААС е свързано с артериална хипертония и неадекватен метаболизъм на СМК, който води до нарушен глюкозен толеранс. Блокирането на РААС намалява инсулиновата резистентност - патофизио­логичната основа за развитие на метаболитен синдром и на диабет тип 2. Механизмите, чрез които подобрената инсулинова чувствителност може да се намесва в този процес, са: - увеличаване на перфузията на скелетната мускулатура - намаляване на микроваскуларните изменения и подобряване на перфузията на панкреасните островни клетки Ангиотензин II понижава инсулиновата чувствителност и нарушава глюкозо-медиираната секреция на инсулин в краткосрочен план, а в дългосрочен - води до фиброза на островните клетки, с което се обясняват неговите диабетогенни ефекти. Повишените му нива водят до оксидативен стрес, възпаление, ендотелна дисфункция и тъканно ремоделиране, като всичките тези механизми са свързани с атеросклерозата. Хипергликемията активира РААС в бета-клетките, които са особено чувствителни на ангиотензин-индуцираното увреждане. Допълнително, бета-клетките имат и по-малък антиоксидантен потенциал и оксидативният стрес също ги уврежда. Редица клинични проучвания демонстрираха, че ACE инхибиторите и ангиотензин рецепторните блокери (ARB), за разлика от бета-блокерите и диуретиците, намаляват честотата на новопоявата на диабет тип 2, което вероятно ще намери отражение в бъдещите препоръки за лечение на артериалната хипертония при пациенти с висок риск. АСЕ инхибиторите имат добре установена роля за лечение на артериалната хипертония, първична и вторична профилактика на сърдечносъдовите събития, превенция на прогресията на бъбречната дисфункция. Някои данни показват, че те могат да съхраняват и панкреасната бета-клетъчна функция, както и да профилактират развитието на диабет тип 2 (вторични анализи на резултатите от клинични проучвания като CАPPР, HOPE и SОLVD). АСЕ инхибиторите блокират превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II, за който се знае, че е мощен вазоконстриктор и регулатор на кръвното налягане, който вероятно участва в патогенезата на сърдечната и съдовата хипертрофия. Инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим се използват за понижаване на артериалното налягане и протекция на сърцето и бъбреците при високорискови пациенти, включително при диабетно болни. Тези антихипертензивни средства се свързват с благоприятни метаболитни ефекти, чиито вероятни механизми са: - съдова система - директна инхибиция на вазоконстрикцията или активация на вазодилатацията, посредством брадикинин-индуцирана синтеза на азотен окис (намалената продукция на NO се свързва и с хронична хиперинсулинемия), увеличават циркулацията в скелетните мускули и това води до подобряване на инсулиновото действие - йонен баланс - съхраняването на вътреклетъчния калий и магнезий, поради блокиране на ефектите на алдостерона, води до подобряване както на инсулиновото действие, така и на инсулиновата секреция Точната роля на ангиотензин II в панкреаса и ендокринната система не е напълно изяснена, въпреки установената връзка между РААС, метаболизма на СМК, ендогенната кининова активност, първата фаза на инсулиновия отговор и перфузията на панкреасните островни клетки. Блокирането на конверсията на ангиотензин I в ангиотензин II води до увеличаване на брадикинина. Данни от експериментални изследвания потвърждават, че постиганото от АСЕ инхибиторите повишаване на ендогенната продукция на кинини води до подобряване на инсулиновата чувствителност (3). Повишените кининови нива се свързват с увеличено производство на простагландини и азотен окис, като по този начин се подобряват чувствителността на мускулите към инсулина и индуцираният от физическо усилие глюкозен метаболизъм. Намалявайки образуването на ангиотензин II и вазоконстрикцията, АСЕ инхибиторите подобряват скелетно-мускулния кръвоток и перфузията на панкреасните островни клетки. Хората с есенциална хипертония и/или с метаболитен синдром имат по-висок риск за поява на диабет тип 2 - особено при прилагане на комбинирана терапия с бета-блокери и тиазидни диуретици. Проучвания, изследвали различни антихипертензивни медикаменти с помощта на еугликемичен хиперинсулинемичен кламп, посочиха, че: - hydrochlorothiazide (HCTZ), pindolol, atenolol, metoprolol и propranolol намаляват значимо инсулиновата чувствителност (този ефект е най-лек при HCTZ и най-изразен при propranolol) - diltiazem, verapamil и amlodipine са метаболитно неутрални - captopril, ramipril, losartan и valsartan повишават инсулиновата чувствителност. При пациенти с артериална хипертония (АХ), които имат висок риск за развитието на диабет тип 2 поради фамилна анамнеза за заболяването, затлъстяване (индекс на телесна маса 30 kg/m2) и/или преддиабетни състояния (нарушен глюкозен толеранс и нарушена глюкоза на гладно): - ACE инхибиторите и ARB трябва да бъдат антихипертензивна терапия на първи избор - блокерите на калциевите канали – втори избор - диуретиците и бета-блокерите - да се назначават на по-късен етап, освен ако няма „неоспорими“ показания за тяхното прилагане (задръжка на течности, застойна сърдечна недостатъчност или анамнеза за миокарден инфаркт) Понастоящем, АСЕ инхибиторите и ангиотензин ІІ-рецепторните блокери се препоръчват за превенция на сърдечносъдовите заболявания и нефропатията при пациенти с диабет тип 2. Клинични данни от рандомизирани контролирани проучвания установиха физиологичните ефекти на ангиотензин II върху панкреаса. В експериментални модели, приложението на ангиотензин рецепторни блокери (ангиотензин II тип 1 рецепторни блокери) модулира активността на PPAR gamma рецепторите и това води до намаляване на инсулиновата резистентност, като telmisartan се свързва с най-голяма активност. Други вероятни механизми за наблюдаваните благоприятни метаболитни ефекти са: - стимулиране на GLUT-4 - транспортер на глюкозата в миоцитите - промотиране на диференциацията на човешките адипоцити в резултат на инхибицията на ефектите на антиогензин II на АТ1 рецепторно ниво - индуциране на PPAR-гама рецепторна активност в адипозната тъкан – тиазолидин-подобно действие на ангиотензин II антагонизма Блокирането на ренин-ангиотензин-алдостероновата система с помощта на АСЕ инхибитор или селективен ангиотензин АТ1 рецепторен блокер (ARB) има благоприятни метаболитни ефекти като редуцира опасността за поява на диабет тип 2 със средно 25% в обединен анализ (с 27% при АСЕ инхибиторите и 23% при ARB) (3). Инхибицията на РААС трайно и значимо намалява честотата на диабет тип 2 (Д2) при пациенти с АХ или със застойна СН, показа мета-анализ на рандомизирани клинични проучвания (4). В този мета-анализ са включени 10 изследвания (в които сърдечносъдовите инциденти са първични проследени крайни точки, а честотата на новопоявата на Д2 - вторичен краен резултат) или post-hoc анализ след проследяване от една до шест години. В пет от проучванията са използвани ACE инхибитори и в пет – ARB, сравнени с плацебо (n=4) или с друг антихипертензивен или кардиологичен медикамент (бета-блокер или диуретик: n=5; amlodipine n=2). Участвалите в осем проучвания пациенти са с АХ: STOP Hypertension-2 (lisinopril или enalapril спрямо бета-блокер или диуретик); CAPPP (captopril спрямо тиазиден диуретик или бета-блокер); HOPE (ramipril спрямо плацебо); ALLHAT (lisinopril спрямо chlorthalidone и lisinoprl спрямо amlodipine); LIFE (losartan спрямо atenolol); SCOPE (candesartan спрямо плацебо); ALPINE (candesartan спрямо плацебо) и VALUE (valsartan спрямо amlodipine). Две проучвания са изследвали пациенти с конгестивна СН: SOLVD (enalapril спрямо плацебо) и CHARM (candesartan спрямо плацебо). Сред 36 167 участници, получавали терапия с АСЕ инхибитор или с ARB, са регистрирани 7.4% нови случаи на Д2 (брой, n=2675) в сравнение с 9.63% (n=3842) от контролните 39 902 пациенти. Средното намаляване на относителния риск от новопоявата на Д2 при инхибирането на РААС е 22% (p<0.00001) в сравнение с плацебо или останалите медикаменти (бета-блокер/диуретик или блокер на калциевите канали). Терапията с АСЕ инхибитор или ARB има сходен протективен ефект за намаляване на новопоявата на диабет тип 2 при пациенти с АХ или със застойна СН. За да бъде предотвратен един случай на изявил се диабет тип 2, е необходимо 45 пациенти да бъдат лекувани с инхибитори на РААС за период от четири-пет години. Изводите за клиничната практика - Физиологични и клинични данни показват, че АСЕ инхибиторите и ARB могат да осигурят превенция на новопоявата на диабет тип 2 при пациенти с нарушен глюкозен толеранс - АСЕ инхибиторите и ARB трябва да бъдат предпочитан избор за лечение на АХ при хора с преддиабетни състояния като: метаболитен синдром, нарушена глюкоза на гладно, нарушен глюкозен толеранс, фамилна обремененост за диабет тип 2, затлъстяване, застойна сърдечна недостатъчност и коронарна артериална болест. Целта на подобна стратегия е да осигури не само ефективен контрол на артериалното налягане, но и превенция на новопоявата на диабет тип 2 и свързаната с него заболеваемост и смъртност - Необходимо е да се проведат големи клинични проучвания за ефекта на инхибиторите на РААС за отлагане на изявата на диабет тип 2 като първичен краен резултат, за да се определи тяхното приложение за това показание Д-р Камелия ПАВЛОВА Използвани източници: 1. Solski L., Longyhore D. Prevention of type 2 diabetes mellitus with angiotensin-converting-enzyme inhibitors. Am J Health-Syst Pharm. 2008; 65:935-940 www.ajhp.org 2. Leung P., Gasparo M. Involvement of the pancreatic renin-angiotensin system in insulin resistance and the metabolic syndrome. J Cardiometab Syndr. 2006; 1:197-203 www3.interscience.wiley.com/journal/118001802/home 3. Abuissa H., Jones P., Marso S. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2005; 46:821-826 http://content.onlinejacc.org 4. Scheen A. Renin-angiotensin system inhibition prevents type 2 diabetes mellitus. Part 1. A meta-analysis of randomised clinical trials. Diabetes Metab 2004; 30:487-96 www.sciencedirect.com/science/journal/12623636