Постпрандиалната хипергликемия е ключов фактор за повишен сърдечносъдов риск



01/10/2008

Сърдечносъдовите заболявания (ССЗ) са причина за почти 75% от смъртността при пациенти с диабет 2. През последните години се натрупаха доказателства (от епидемиологични и експериментални изследвания) за водещата роля на постпрандиалната хипергликемия в сърдечносъдовата патология при тази популация от болни.

Вече са известни точните клетъчни механизми, съпъстващи вариациите в нивото на кръвната глюкоза, което може да обясни повишената честота на ССЗ при диабетици. Ето защо контролът на стойностите на постпрандиалната глюкоза (ППГ) все повече се утвърждава като нова терапевтична цел за намаляване на риска за ССЗ при хората с диабет.

С помощта на системи за 24-часово постоянно мониториране на нивата на кръвната глюкоза (continuous glucose monitoring – СGM) е установено, че нарушенията в глюкозната хомеостаза при диабетици преминават през няколко фази – първоначална загуба на контрола върху постпрандиалната глюкоза, поява на сутрешна хипергликемия на гладно и прогресиране до постоянна нощна хипергликемия.

Има растящ брой доказателства, че нивата на ППГ се повишават в следствие на дефицит на следните хормони: амилин (глюкорегулаторен пептид, който се секретира от бета-клетките заедно с инсулина) и инкретините – глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) и глюкозо-зависим инсулинотропен пептид (GIP).

Все още продължават споровете около точната дефиниция на постпрандиалната хипергликемия. При здрави индивиди, концентрацията на кръвната глюкоза достига своя пик на 60-та минута след началото на хранене и рядко надхвърля 7.8 mmol/l, въпреки че е възможно след обилнa вечеря тези стойности да достигнат и до 10.0 mmol/l.

Американската диабетна асоциация (ADA)* препоръчва мониториране на ППГ (самоконтрол с глюкомер) и поддържане на нива два часа след нахранване под 10.0 mmol/l при пациенти, които са постигнали добър контрол на кръвната глюкоза преди хранене, но при които липсва адекватен цялостен гликемичен контрол (оценен чрез стойностите на гликирания хемоглобин – HbA1c).

Американската асоциация на клиничните ендокринолози (AACE)* и Международната диабетна федерация (IDF)* препоръчват при диабетно болни да бъдат постигнати прицелни нива на ППГ под 7.8 mmol/l (ако това не е свързано със значимо повишаване на хипогликемиите). Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD)* изисква още по-ниски стойности на ППГ – под 7.5 mmol/l.

Връзка между ППГ и риска за ССЗ

За разлика от установената асоциация между хипергликемията (определена чрез HbA1c) и микросъдовите усложнения при диабет тип 2, връзката между високите стойности на кръвната глюкоза и макросъдовите нарушения остава все още неизяснена.

Проучването UKPDS* доказа, че средните стойности на HbA1c корелират добре с риска за исхемична болест на сърцето (ИБС), като всяко нарастване на HbА1c с 1% води до почти 10% увеличаване на риска за ИБС.

Същевременно, постигнатото чрез терапията редуциране на нивата на HbA1c с 1% води до намаляване на честотата на миокардния инфаркт с близо 16% за период от 10 години (p=0.052). В посоченото изследване стойностите на плазмената глюкоза на гладно (ПГГ), а не на ППГ са служили като основа за титриране на дозата на използваната антидиабетна терапия.

До момента не са провеждани мащабни интервенционални проучвания, чиято основна цел е да установи дали нормализирането на стойностите на ППГ ще доведе до намаляване на риска за ССЗ. В същото време, данните от няколко епидемиологични и обсервационни изследвания показаха наличието на значима връзка между постпрандиалната хипергликемия и смъртността от ССЗ.

Резултатите от проведени експериментални проучвания също предполагат, че постпрандиалната хипергликемия може да има потенциална проатерогенна роля.

Все още се спори дали стойностите на ППГ, измервани в хода на клиничните изпитвания, са съизмерими с вариациите на кръвната глюкоза след хранене в реалния живот. Повечето проучвания, обаче, показват, че нивото на кръвната глюкоза на втория час след натоварване със 75 грама глюкоза (при провеждането на оралния глюкозен толерантен тест – ОГТТ) корелира с гликемията при едно стандартно хранене.

Епидемиологични данни

Данните от мета-анализ, обхванал над 95 000 пациенти, проследени за среден период от 12.4 години, доказва наличието на експоненциална зависимост между честотата на сърдечносъдовите събития и нивата на ППГ, измерени на втория час.

Резултатите от проучването DECODE* посочиха, че стойностите на ППГ (ПГ на 2-ия час след нахранване/обременяване) са по-добър предиктор за повишена обща смъртност отколкото са тези на ПГГ, като между ППГ и смъртността от ССЗ бе установена линеарна зависимост.

Проучването Kumamoto, проведено при пациенти с диабет тип 2 на инсулиново лечение в Япония, установи директна зависимост между постпрандиалната хипергликемия и риска за прогресиране на микроваскуларните усложнения (ретинопатия и нефропатия).

Няколко големи клинични изследвания като Hoorn Study, Honolulu Heart Study и Chicago Heart Study потвърждават, че нивата на кръвната глюкоза, измерени на втория час при ОГТТ, са сигурен биомаркер за сърдечносъдов риск.

В проучването Diabetes Intervention Study като маркер са използвани нивата на ППГ един час след хранене (след закуска). Общо 1139 болни с новодиагностициран диабет тип 2 са били проследени за период от 11 години. Пациентите с ППГ над 10.0 mmol/l са имали 40% по-висок риск за миокарден инфаркт, в сравнение с тези с ППГ под 8.0 mmol/l. Мултивариантният анализ е показал, че нивата на ППГ са сигурен предиктор за всякакъв вид смъртност.

Експериментални изследвания

Дебелината на интима-медия на каротидната артерия (carotid intima-media thickness – CIMT) се използвва като показател за наличието на атеросклероза. В проучването RIAD*, при 119 участници, преминали ОГТТ, с помощта на ехография са измерени стойностите на CIMT. Установено е, че нивата на ППГ на втория час корелират по-точно с CIMT (r=0.23, p<0.001) в сравнение с ПГГ (r=0.14, p=0.004).

В друго изследване, проследяващо същата зависимост при 582 болни с различни нарушения в глюкозната хомеостаза, е било доказано, че ППГ на втория час е най-важната гликемична детерминанта на CIMT, за разлика от HbA1c и ПГГ.

Интервенционални проучвания

Един от основните проблеми, свързани с ролята на постпрандиалната хипергликемия в патогенезата на ИБС, е липсата на интервенционални проучвания. Клиничното изпитване STOP-NIDDM*, чиято основна цел бe да установи дали acarbose редуцира прогресирането от нарушен глюкозен толеранс към диабет тип 2, най-неочаквано показа значимо намаляване на сърдечносъдовия риск.

Първичен критерий за ефективност на терапията е бил развитието на диабет, вторичните критерии са включвали случаите с миокарден инфаркт, появата на стабилна ангина, проведени реваскуларизационни процедури, смърт поради сърдечен инцидент, наличие на застойна сърдечна недостатъчност, мозъчносъдови инциденти и периферна съдова болест. В изпитването, 1138 болни са били рандомизирани на плацебо или acarbose (средна доза 194 mg дневно, среден период на лечение 3.3 години).

При участниците от терапевтичната група е било отчетено редуциране на относителния риск за появата на сърдечносъдови усложнения с 49% (HR, 0.51, p=0.03), като ефектът е бил най-значим по отношение на честотата на миокардния инфаркт (HR, 0.09; p=0.02). В допълнение, при част от болните (n=132), е установен благоприятен ефект и по отношение на прогресията на атеросклеротичния процес, отчетена чрез CIMT (+0.02 mm в терапевтичната група спрямо +0.05 mm за контролите; p=0.027).

В друго проучване, 175 пациенти с новодиагностициран диабет тип 2, са били рандомизирани на repaglinide или glibenclamide, като в хода на лечението са проследени CIMT и някои от проинфламаторните маркери. В края на първата година, нивата на ППГ са били 8.22+/-1.56 mmol/l спрямо 10.0+/-1.78 mmol/l (p<0.01) в групата на repaglinide и на glibenclamide, съответно. Стойностите на HbA1c са били сходни в двете групи (-0.9%).

Понижаване на CIMT (дефинирано като намаление с над 0.020 mm) е наблюдавано при 52% от участниците в групата на repaglinide спрямо 18% от тези, лекувани с glibenclamide (p<0.01). Промените в CIMT са били свързани с ППГ, но не и с ПГГ.

Постпрандиалната хипергликемия се съпътства от постпрандиална хиперинсулинемия и хиперлипидемия (основно триглицериди и свободни мастни киселини).

В изследване, проследяващо влиянието на постпрандиалната хиперлипидемия върху CIMT, най-значим ефект са имали стойностите на постпрандиалните триглицериди. Подобна зависимост между нарастването на CIMT и постпрандиалните триглицериди е била установена и при пациенти с нормални стойности на триглицеридите на гладно.

Клетъчни механизми

Данните от in vivo и in vitro проведени експерименти описват възможните клетъчни механизми, чрез които хипергликемията може да доведе до появата на сърдечносъдови увреждания.

Според теорията на Brownlee, повишената продукция на супероксид и свободни кислородни радикали от митоходриалните електронни транспортни системи, провокирана от хипергликемията, служи като начална стъпка в патогенезата на диабетните усложнения.

Постпрандиалната хипергликемия причинява оксидативен стрес, възпаление и ендотелна дисфункция.

Повишената продукция на супероксид води до генериране на свободни кислородни радикали (OH- и H2O2) и пероксинитрит (ООNO-), които увреждат клетките и нарушават структурата на ДНК. Разкъсването на ДНК е свързано с активиране на ензима полиаденозиндифосфат-рибозо-полимераза (PARP) и натрупването на полимери от аденозин-дифосфат-рибоза, които намаляват функционалната активност на глицералдехид-3-фосфат дехидрогеназата (GAPDH).

Данните от проучване показват, че провокираната от хипергликемията свръхпродукция на супероксид от митохондриалните системи, намалява активността на GAPDH с 66%, като нарушава процесите на клетъчно дишане. Натрупват се метаболити от гликолитичния цикъл , активират се полиоловият и хексозаминовият метаболитни пътища, генерира се протеин-киназа С (PKC) и се образуват крайни продукти на напредналото гликиране (AGE), които участват в патогенезата на съдовото увреждане.

При пациенти с диабет тип 2 нараства постпрандиалната LDL оксигенация (оксидираните LDL частици са по-атерогенни), която директно корелира със степента на хипергликемията. Ендотелната дисфункция е характерна за диабетно болните. В допълнение, in vivo изследвания показват, че патологично високите нива на кръвната глюкоза водят до ендотелна дисфункция както при диабетици, така и при здрави индивиди.

Острата хипергликемия предизвиква и нарушения в коагулационния статус с повишена склонност към тромбозиране. Атеросклерозата се приема за възпалително заболяване, дори при диабетици, при които се откриват повишени нива на инфламаторните цитокини интерлевкин 6, интерлевкин 18 и тумор-некротизиращ фактор алфа.

В проучване, изучаващо ефекта на индуцираната хипергликемия (стойности около 15 mmol/l след венозно въвеждане на глюкоза) върху QTc интервала, се установява, че QTc, както и няколко зависими от симпатикуса хемодинамични показатели са били неколкократно повишени.

Toва предполага, че значителните вариации в нивата на кръвната глюкоза, наблюдавани в постпрандиалната фаза, може да увеличат вероятността за внезапна сърдечна смърт при рискови индивиди чрез стимулиране на симпатикуса и удължаване на QTc интрвала.

Приложения в клиничната практика

След натрупването на достатъчно убедителни доказателства за ролята на ППГ в сърдечносъдовата патология, вниманието е насочено към разработване на нови терапевтични стратегии, чиято основна цел е редуциране на постпрандиалната хипергликемия. Преди това, обаче, е необходимо да се отговори на два основни въпроса:

1. Какво е влиянието на ППГ върху HbA1c?

Няколко наскоро проведени проучвания проследяват тази зависимост. Monnier и сътр. са първите, които установяват, че постпрандиалната хипергликемия има водещо значение при определяне на гликемичния контрол (около 70%) при сравнително адекватно лекувани пациенти (HbA1c<7.3%), докато влиянието на хипергликемията на гладно нараства постепенно с прогресиране на заболяването. Тези данни са потвърдени и в изследването на Peter и сътр.

Добре известно е, че при хора с диабет през деня съществуват вариации в нивата на кръвната глюкоза след всяко хранене. Резултатите от наскоро проведено изследване показаха, че при добре контролирани пациенти, влиянието на ППГ върху HbA1c е водещо, независимо от времето на хранене.

В допълнение бе установено, че ППГ определя около 1.5% от стойността на HbA1c, независимо от степента на гликемичен контрол. Поради това, може да се очаква, че медикаменти, които повлияват прицелно ППГ, могат да доведат до допълнително понижаване на HbA1c в посочената степен. Подобна редукция на HbA1c би трябвало да доведе до значимо намаляване на риска за ССЗ.

2.Какви са благоприятните ефекти при нормализиране на ППГ стойностите?

Според авторите на проучването Steno-2, сърдечносъдовата патология е многофакторна, поради което, за да се намали цялостният риск, е необходимо прилагането на интегриран подход за повлияване на конвенционалните рискови фактори. Възможно е директният терапевтичен ефект върху ППГ да има и други благоприятни последици.

Изследване, проведено сред японски пациенти с диабет тип 2, показа, че лечението с acarbose е свързано с умерено понижаване и на пострпрандиалните стойности на инсулина, и на триглицеридите.

При жени с гестационен диабет е установено, че бременните, при които инсулиновата доза е била титрирана основно според нивата на ППГ, отколкото според ПГГ, са постигнали по-добър контрол на диабета (по-ниски стойности на HbA1c) и са имали по-малко усложнения, свързани с бременността и раждането.

Все още липсват достатъчно доказателства за благоприятните ефекти при терапевтичното повлияване на постпрандиалната хипергликемия в диабетната популация, което налага провеждането на по-мащабни проучвания за потвърждаването на подобна зависимост, още повече, че вече има медикаменти като аналозите на глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1) и инхибиторите на дипептидил-пептидаза-4 (DDP-4), които директно понижават ППГ.

Изводите за клиничната практика

Стойностите на ППГ все повече се утвърждават като нова терапевтична цел за намаляване на риска за ССЗ при диабет тип 2. Тъй като липсват достатъчно доказателства, необходимо е да бъдат проведени големи проспективни изследвания, чиято основна цел е да установи дали терапевтичното повлияване на ППГ намалява значимо риска за ССЗ при диабетици.

Лечението при диабет е строго индивидуално. При болни с лош контрол на заболяването, титрирането на дозата на използваните медикаменти трябва да се основава на нивата на ПГГ. При постигането на адекватен гликемичен контрол (HbA1c под 8.0%), лечението трябва да се ръководи от стойностите на ППГ, което ще доведе до допълнителна редукция на HbA1c.

Високото съдържание на фибри в храната и диетите с нисък гликемичен индекс намаляват вариациите в нивата на постпрандиалната хипергликемия.

На фармацевтичния пазар има и различни класове медикаменти (традиционни и по-нови), които директно повлияват ППГ** – инхибитори на алфа-глюкозидазата (AGI), глиниди (бързодействащи инсулинови секретагози), бързодействащи инсулинови аналози, инкретинови миметици (exenatide), инхибитори на дипептидил-пептидаза-4 (DDP-4) и синтетичен аналог на човешкия амилин (pramlintide).

Целта на подобна терапевтична стратегия е да се подобри контрола на постпрандиалната хипергликемия, което да доведе до значимо намаляване на сърдечносъдовия риск при пациентите с диабет тип 2.

Д-р Кремена ДИМИТРОВА

* Използани съкращения:

AACE = American Association of Clinical Endocrinologists

ADA = American Diabetes Association

DECODE = Diabetes Epidemiology Collaborative analysis of Diagnostic criteria in Europe study

EASD = European Association for the Study of Diabetes

IDF = International Diabetes Federation

RIAD = Risk factors in Impaired glucose tolerance for Atherogenesis and Diabetes study

STOP-NIDDM = Study to Prevent- Non-Insulin Dependant Diabetes Mellitus

UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study

** Алфа-глюкозидазните инхибитори , като acarbose (Glucobay на Bayer), забавят абсорбцията на въглехидратите от стомашночревния тракт. Те инхибират компетитивно действието на ензима алфа-глюкозидаза в епитела на проксималните отдели на тънките черва, което води до по-бавно разграждане на дихазаридите в монозахариди.

Глинидите, като repaglinide (NovoNorm на Novo Nordisk) имат сходен механизъм на действие със сулфонилурейните препарати, но са с по-кратък метаболитен полуживот. Те имат бързо начало и кратка продължителност на действие (стимулират секрецията на инсулин от бета-клетките за период от един до два часа след прием – бързодействащи инсулинови секретагози). Водят до намаляване на ППГ през първите един-два часа, но до намален риск за хипогликемия по време на късната постпрандиална фаза.

Рramlintide (Symlin на Amylin) възстановява ефектите на човешкия хормон амилин върху глюкозния метаболизъм – забавя изпразването на стомаха, понижава плазмените нива на глюкагона, увеличава чувството за засищане и намалява постпрандиалната хипергликемия. Прилага се при пациенти на инсулиново лечение.

Exenatide (Byetta на Amylin и Eli Lilly) e GLP-1 рецепторен агонист, който наподобява ефектите на нативния инкретин GLP-1 (инкретинов миметик) – стимулира глюкозо-зависимата инсулинова секреция, инхибира секрецията на глюкагон, забавя изпразването на стомаха и повишава чувството за засищане.

DPP-4 инхибиторите – sitagliptin (Januvia на MSD) и vildagliptin (Galvus на Novartis) – потискат действието на ензима DPP-4, който разгражда GLP-1. Това води до удължаване на бионаличността на активен GLP-1, който упражнява по-дълго време своите ефекти.

Използвани източници:

1. Peter R., Rees A. Postprandial glycaemia and cardiovascular risk. Br J Diabetes Vasc Dis 2008; 8: 8-14 http://www.bjdvd.co.uk

2. Guideline for management of postmeal glucose. International Diabetes Federation, 2007 http://www.idf.org