Лечението на диабет тип 2 навлиза в нова фаза



01/10/2008

Инсулин, глюкагон, амилин и инкретините участват в поддържането на глюкозната хомеостаза и нарушението в секрецията на всеки един от тези хормони води до хипергликемия. В настоящата статия ще се опитаме да отговорим на въпроса има ли мултихормоналният алгоритъм предимства пред инсулиноцентричния в лечението на диабет тип 2.

В началото на ХХI век диабетолозите разполагат с три допълнителни възможности за фармакологичен контрол на диабет тип 2 – инкретинов миметик (exenatide), инхибитори на дипептидил пептидаза 4 (sitagliptin и vildagliptin) и аналог на амилина (pramlintide). Други инкретинови миметици (аналози на глюкагон-подобния пептид 1 – GLP-1) и инхибитори на дипептидил пептидаза 4 (DPP-4) се намират в различни етапи на клинични проучвания.

Exenatide, sitagliptin и pramlintide бяха включени като средства за допълнителна терапия в последната ревизия на алгоритъма за лечение на диабет тип 2 на Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD). Според този алгоритъм, и трите медикамента могат да бъдат алтернатива на алфа-глюкозидазните инхибитори и глинидите.

Натрупването на нови познания за патофизиологичните нарушения, водещи до развитието на диабет тип 2, доведе до създаването на концепцията за мултихормонален вместо инсулиноцентричен алгоритъм за лечение на заболяването.

Резултатите от трите проспективни интервенционни клинични проучвания (ADVANCE, ACCORD и VADT), публикувани през тази година, не показаха, че интензивният гликемичен контрол води до значимо намаляване на честотата на макроваскуларните събития (миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, периферна съдова болест) или на смъртността в сравнение със стандартните грижи.

В изследването ACCORD дори бе установено повишаване на сърдечносъдовата и общата смъртност в групата на интензивна глюкозопонижаваща стратегия, което доведе до неговото предсрочно преустановяване.

Този неблагоприятен резултат в ACCORD не бе свързан с вида на терапията (по-често прилагане на тиазолидиндиони и/или инсулин в сравнение с ADVANCE; използване на тройна комбинирана терапия при 52% от пациентите на интензивен гликемичен контрол в сравнение с 16% в групата на стандартно лечение) или с честотата на застойната сърдечна недостатъчност (в следствие на приложението на тиазолидиндиони в комбинация с инсулин).

Във всяко от тези три проучвания участваха пациенти с дългогодишен диабет и множествени сърдечносъдови рискови фактори или с изявено сърдечносъдово заболяване (ССЗ).

Освен това, и при двeте групи участници (интензивно лечение и стандартни грижи) са прилагани медикаменти за вторична профилактика на ССЗ (статини и антитромбоцитни средства) – в ACCORD и VADT над 75% от пациентите са получавали статини или ASA (Aspirin) и в ADVANCE – над 50%. Това е едно от обясненията за регистрираната по-ниска от прогнозираната честота на съдовите инциденти в хода и на трите проучвания.

Изводите за клиничната практика

– Профилактиката на макроваскуларната болест (коронарна артериална болест, мозъчносъдова болест и периферна артериална болест) при пациенти с диабет тип 2 трябва да започва много рано – още от момента на диагностициране на метаболитното нарушение

– Освен добър контрол на гликемията, тази профилактика трябва да включва мерки за контрол на артериалното налягане, затлъстяването (редукция на теглото), дислипидемията (статини), Aspirin и отказ от тютюнопушене

Ефективността на стратегията за ранен интензивен гликемичен контрол и постоянен добър контрол на артериалното налягане бе потвърдена от десетгодишното проследяване на живите участници в проспективното интервенционално проучване UKPDS. В отделна статия публикуваме резултатите от това проследяване, докладвани през септември на 44-ата годишна среща на Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD’2008) в Рим, Италия.

Ролята на интервенцията, насочена към множествени рискови фактори, бе доказана от проучването STENO 2 при пациенти с диабет тип 2 и микроалбуминурия.

Може ли повишената честотата на хипогликемиите или увеличаването на теглото, в следствие на по-агресивната глюкозопонижаваща стратегия, да са причина за намаляване на ползата от постигнатия по-добър гликемичен контрол, бе един от въпросите след публикуване на данните от ACCORD, VADT и ADVANCE.

Действително, в групите на интензивно лечение бе регистрирана по-голяма честота на хипогликемични епизоди – съответно три пъти в ACCORD (10.5%), два пъти във VADT (21%) и 1.86 пъти в ADVANCE (2.7%), в сравнение с получавалите стандартно лечение.

Във VADT бе установено, че сериозната хипогликемия е предиктор за повишена честота на сърдечносъдови инциденти през следващите три месеца.

Увеличаването на теглото и затлъстяването се свързват с повишаване на кръвната глюкоза и кръвното налягане, с дислипидемия и сърдечносъдов риск.

В ACCORD близо 28% от участниците в групата на интензивно лечение са наддали над 10 kg.

В ADVANCE не е регистрирана промяна в теглото в групата на интензивен гликемичен контрол, което вероятно се дължи на по-рядкото прилагане на тиазолидиндиони и/или инсулин в сравнение с ACCORD (базиран на gliclazide MR терапевтичен режим, като други противодиабетни средства, различни от СУП, са назначавани при необходимост за постигане на прицелното ниво на HbA1c).

Намиращото се в ход 11.5 годишно проучване AHEAD има за цел да проследи дали загубата на тегло чрез интензивна интервенция за промяна в начина на живот може да подобри гликемичния контрол, да намали нуждата от медикаменти и да се отрази благоприятно върху сърдечносъдовия рисков профил при пациенти с диабет тип 2.

Според обединените указания на EASD и ADA, прицелното ниво на гликиран хемоглобин (НbA1c) при пациенти с диабет тип 2 e под 7%.

Резултатите от трите проучвания ACCORD, ADVANCE и VADT отхвърлят идеята за по-агресивен гликемичен контрол (постигане на по-ниски стойности на НbA1c от препоръчваните) при болни с дългогодишен диабет и установено или суспектно ССЗ.

Теоретично, при пациенти с новодиагностициран диабет тип 2, които все още са без клинично значимо ССЗ, понижаването на НbA1c до 6.5% може да доведе до по-благоприятни резултати по отношение на макроваскуларната болест, но подобна популация не е участвала в трите проучвания. Ползите от подобна, по-агресивна стратегия, са неустановени.

Стойността на НbA1c е функция от нивата на кръвната глюкоза на гладно и пострандиалната кръвна глюкоза. Постпрандиалната хипергликемия има относително по-голямо значение, отколкото хипергликемията на гладно, при по-ниските стойности на НbА1с.

За да се постигне ниво на НbА1с<7%, трябва да се осигури по-добър контрол на постпрандиалната кръвна глюкоза

Поддържането на нормална глюкозна хомеостаза, без това да води до увеличаване на хипогликемиите и/или на теглото, е трудна за решаване задача с традиционните противодиабетни средства (инсулинови секретагози, тиазолидиндиони или инсулин).

Проучването UKPDS посочи, че поддържането на по-ниска стойност на НbА1с (7% спрямо 7.9%) води до увеличаване на теглото (със средно 3.1 кг) и на сериозните хипогликемии (2.3% при терапия с инсулин и 1% при лечение със сулфонилурейни препарати – СУП).

Инсулинът и СУП (класическите инсулинови секретагози) са високоефективни глюкозопонижаващи средства, но техен основен недостатък е наддаването на тегло и повишения риск за хипогликемия.

Тиазолидиндионите, тъй като са инсулинови сенситайзери, коригират директно ключовото нарушение при диабет тип 2 – инсулиновата резистентност. Те намаляват нивата на кръвната глюкоза на гладно и след нахранване, но водят до наддаване на тегло и задръжка на течности (отоци), което повишава риска за застойна сърдечна недостатъчност, особено когато се комбинират с инсулин.

Нито едно от традиционните антидиабетни средства не замества или не увеличава инкретинова функция при пациентите с диабет тип 2.

Инкретиновите миметици (DPP-4 резистентните GLP-1 аналози) и DPP-4 инхибиторите не водят самостоятелно до посочените странични нежелани действия – увеличаване на теглото или повишен риск за хипогликемия.

Инкретинът GLP-1 (произвеждан от L-клетките на илеума) стимулира секрецията на инсулин в отговор на хранителни стимули (глюкозо-зависим механизъм). Поради това, той намалява постпрандиалната хипергликемия, без да води до риск за хипогликемия (не стимулира секрецията на инсулин при липса на хипергликемия).

GLP-1 понижава секрецията на глюкагон от алфа-клетките на панкреаса (съответно и продукцията на глюкоза от черния дроб), забавя изпразването на стомаха и намалява апетита. Редуцира бета-клетъчната апоптоза, промотира бета-клетъчната пролиферация и се свързва с кардиопротективни и плейотропни (противовъзпалителни) действия.

Първият въведен в употреба инкретинов миметик – exenatide (синтетичен exendin-4)*, e аналог на GLP-1. Медикаментът сам по себе си не води до хипогликемия. Понижава нивото на HbA1c с около 1%, намалява постпрандиалната хипергликемия и има благоприятно влияние върху негликемичните сърдечносъдови рискови фактори (понижава артериалното налягане, подобрява липидния профил, намалява нивата на инхибитора на плазминогеновия активатор, B-тип натриуретичния пептид и С-реактивния протеин).

Тъй като забавя изпразването на стомаха и усилва чувството за ситост, exenatide се свързва с намален енергиен внос и загуба на тегло (-3 kg).

Прилага се двукратно дневно с подкожни инжекции (сутрин и вечер в доза 10 mcg, начална доза 5 mcg). Дозо-зависимото гадене е основното му нежелано странично действие. Еxenatide е разрешен като допълнителна терапия при пациенти с диабет тип 2, поддържащи неадекватен контрол с metformin, СУП или тиазолидиндиони, или с metformin, комбинаран със СУП или тиазолидиндиони.

Тъй като е по-резистентен от нативния човешки GLP-1 към действието на ензима дипептидил пептидаза 4 (DPP-4), exenatide има удължен полуживот (2-4 часа спрямо съответно 2-3 минути). Аналогът на GLP-1 наподобява плейотропните ефекти на нативния активен инкретин, които вероятно са независими от подобрения контрол на теглото.

За разлика от DPP-4 инхибиторите, ефективността на exenatide не зависи от ендогенната секреция на GLP-1. Поради краткия си плазмен полуживот, този медикамент поддържа фармакологични нива на GLP-1 активност само за ограничен период от време след подкожното му инжектиране. Поради това, вниманието е фокусирано към разработването на по-дългодействащи GLP-1 аналози като liraglutide и exenatide-LAR, които демонстрират по-добра глюкозопонижаваща ефективност от exenatide, а и от други антидиабетни средства.

GLP-1 аналозите могат да бъдат от полза при пациенти с диабет тип 2 и затлъстяване, поради свързаното с тях намаляване на теглото и допълнителните благоприятни ефекти като понижаване на артериалното налягане и подобряване на липидния профил

DPP-4 инхибиторите (глиптините – sitagliptin и vildagliptin) се прилагат перорално. Те повишават индиректно нивата на интактните, физиологично активни, ендогенни форми на двата инкретина – GLP-1 и GIP (глюкозо-зависим инсулинотропен пептид), блокирайки действието на разграждащия ги ензим.

Водят до увеличаване на инсулиновата секреция по глюкозо-зависим механизъм (не повишават самостоятелно риска за хипогликемия). Редуцират в по-умерена степен нивото на HbA1c (под 1%), тъй като тяхното действие зависи от ендогенната продукция на GLP-1, която може да бъде намалена при диабет тип 2.

Глиптините се свързват с подобряване на бета-клетъчната функция и инсулиновата резистентност (отговорните механизми налагат допълнително изследване).

Те не оказват влияние върху стомашното изпразване или чувството за ситост, поради което имат неутрален ефект върху теглото. Основните им странични действия са: назофарингит, инфекции на уринарния тракт и главоболие.

DPP-4 инхибиторите не причиняват стомашночревно дразене, свързани са с нисък риск за хипогликемия и не водят до значими лекарствени взаимодействия. Те са особено подходящи при възрастни хора (намалена бъбречна функция) или при пациенти, които са склонни към наддаване на тегло при приложение на СУП или тиазолидиндиони

Metformin е средство на първи избор за начално лечение на диабет тип 2 (данните от 10-годишното проследяване на участниците в проучването UKPDS отново подкрепиха това твърдение).

Глиптините (sitagliptin и vildagliptin) са одобрени да се прилагат в комбинация с metformin** или като начална монотерапия при намалена поносимост или противопоказания за прилагането на metformin.

Хормонът амилин, открит през 1987 година, се секретира от бета-клетките на панкреаса, заедно с инсулина. Амилин намалява секрецията на глюкагон, забавя изпразването на стомаха и абсорбцията на глюкозата (постъпването й в циркулацията).

При пациентите с диабет се наблюдават количествени и качествени нарушения в секрецията не само на инсулина, но и на амилин. Това доведе до концепцията за двойно хормонално заместване и съответно – до разработването на синтетичен аналог на амилина (pramlintide), който да се прилага в комбинация с инсулин. Рramlintide понижава нивото на HbA1c с около 0.5-1%.

Могат ли тези по-нови терапии да намаляват допълнително сърдечносъдовия риск и да подобряват преживяемостта при пациентите с диабет тип 2? Това е въпросът, който вълнува както изследователите, така и клиницистите…

Д-р Диляна ЯНКОВА

* естественият exendin-4 е изолиран от слюнката на гигантската рептилия Gila (Heloderma suspecticum). Синтетичната форма (exenatide – Byetta, Amylin/Eli Lilly) има 55% хомоложност с човешкия инкретин GLP-1. Еxenatide e GLP-1 рецепторен агонист (активатор на GLP-1 рецептора).

Този медикамент не трябва да се прилага при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <30 ml/min). Случаите с краен стадий на бъбречно увреждане или на лечение с диализа имат намалена поносимост към доза от 5 mcg поради гастроинтестинални странични действия.

Във фаза 3 на клинични проучвания се намира още един инкретинов миметик – liraglutide (еднократно дневно приложение). Той има плазмен полуживот около 14 ч. Във фаза 3 на клинични изпитвания навлезе и exenatide-LAR (с удължено освобождаване) за еднократно седмично приложение.

** sitagliptin (Januvia) и sitagliptin/metformin (Janumet), MSD

vildagliptin (Galvus) и vildagliptin/metformin (Eucreas), Noratis.

Във фаза 3 на проучвания са още три глиптина – alogliptin (Takeda), saxagliptin (Onglyza на BMS) и denagliptin (Redona, GSK)

Използвани акроними:

ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular disease: Preterax and diamicroN modified release Controlled Evaluation (Patel et al, N Engl J Med. 2008;358:2545-2559)

ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (Gerstein et al, N Engl J Med. 2008;358:2545-2559)

VADT = Veterans Administration Diabetes Trial (ADA, 2008, непубликувани)

AHEAD = Action for Health in Diabetes

UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study