Диабетна нефропатия: Отговорни механизми и таргетни терапии



01/10/2008

Около 20-40% от пациентите с диабет развиват диабетна нефропатия (ДН). Досега не ясно защо останалата диабетна популация е „защитена“ от това усложнение, но вероятно за неговото развитие и прогресиране са отговорни множествени механизми, сред които - хипергликемия-индуцирани метаболитни и хемодинамични нарушения, и генетична предиспозиция (1).

Хемодинамичните фактори водят до активиране на различни вазоактивни системи като ренин-ангиотензин-алдостеронова и ендотелинова системи. В отговор на това се повишава секрецията на фибротични и хемодинамични цитокини като трансформиращ растежен фактор бета-1 (TGF-beta1) и ангиотензин II, което от своя страна причинява допълнителни хемодинамични промени, водещи до повишено системно и интрагломерулно налягане.

Метаболитните фактори водят до неензимно гликиране (гликозилиране) на свободните аминокиселини в циркулиращите и тъканните протеини, повишена активност на протеин киназа С (РКС), абнормален полиолов метаболизъм и повишен оксидативен стрес.

Данните от различни проучвания подкрепиха наличието на връзка между повишената секреция на инфламаторни молекули (цитокини, растежни фактори и металопротеинази) и развитието на ДН. Оксидативният стрес също изглежда, че играе централна роля.

Хемодинамични пътища

Ранните белези на гломерулната хиперперфузия и хиперфилтрация са резултат от намаленото съдово съпротивление на аферентните и еферентните артериоли на гломерула, като по-изразено понижаване на съпротивлението се наблюдава в аферентните артериоли.

За нарушаването на бъбречната авторегулация се намесват различни фактори: простаноиди, азотен окис, съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), TGF-beta1 и ангиотензин II (активиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система - РААС).

Хемодинамичните промени улесняват преминаването на албумина през гломерулните капиляри, водят до експанзия на мезангиалните клетки, задебеляване на гломерулната базална мембрана и увреждане на подоцитите.

Тези промени са медиирани до известна степен от действието на вазоактивни хормони като ангиотензин ІІ и ендотелин. Блокирането на РААС се свързва с намаляване на профибротичния ефект на ангиотензин ІІ чрез понижаване на продукцията на TGF-beta1.

При пациенти с диабет тип 1 и нефропатия назначаването на терапия с АСЕ инхибитор намалява серумните концентрации на TGF-beta1. Понижаването на нивата на TGF-beta1 в серума и урината осигуряват бъбречна протекция – факт, който е доказан посредством проследяване на промените в степента на гломерулната филтрация.

Хипергликемия

Хипергликемията играе важна роля за развитието на ДН поради нейните ефекти върху гломерулните и мезенгиалните клетки. Тя се свързва с повишена пролиферация на мезангиалните клетки, увеличена продукция на матрикс и задебеляване на базалната мембрана.

Въпреки това, хипергликемията не е достатъчен самостоятелен рисков фактор за развитието на бъбречно увреждане.

Три са основните механизми, чрез които повишените нива на кръвната глюкоза индиректно могат да доведат до увреждане на тъканите и до развитието на диабетна микроангиопатия (нефропатия, ретинопатия и невропатия):

1. Неензимно гликиране, което води до образуването на крайни продукти на напредналото гликиране (advanced glycation endproducts - AGEs)

2. Активиране на РКС

3. Активиране на полиоловия метаболитен път (активиране на алдозо-редуктазата)

В етап на преклинични и клинични изследвания са различни субстанции, насочени да блокират специфични компоненти на всеки един от тези пътища:

1. инхибитори на AGEs (aminoguanidine, pyridoxamine и др.) и блокери на AGE рецептора (RAGE)

2. РКС инхибитори (ruboxistaurin* - селективен инхибитор РКС-beta изоформата)

3. инхибитори на алдозо-редуктазата (ARI) – ponalrestat, sorbinil, tolrestat

Хипергликемията индуцира и оксидативен стрес. Свободните кислородни радикали медиират редица негативни биологични ефекти като пероксидиране на липидите в клетъчните мембрани, оксидиране на протеините, бъбречна вазоконстрикция и увреждане на ДНК.

От друга страна, метабилизирането на глюкозата в условия на хипергликемия посредством алтернативни пътища (активиране на РКС и образуване на AGEs) е поне частично зависимо от реактивните кислородни съединения.

Проренин

Проучвания показаха, че повишената плазмена активност на проренина е рисков фактор за развитието на ДН. Рецепторите за проренин в бъбреците се намират в мезангиума и подоцитите и тяхното блокиране има благоприятен ефект върху бъбреците при животински модели на диабет.

Този ефект се медиира от интрацелуларни сигнали, някои от които са зависими от РААС. Проренинът се свързва със специфичен тъканен рецептор, който промотира активирането на p44/p42 MAPK (митоген-активираната протеин киназа).

Блокирането на прорениновия рецептор намалява активността на MAPK и предпазва от развитието на нефропатия, независимо от незасегнатата повишена активност на ангиотензин II.

Хипергликемията изглежда, че стимулира експресията на растежни фактори като VEGF и TGF-beta1, които също участват в патогенезата на ДН, макар че точните механизми не са напълно изяснени (обект са на експериментални и клинични проучвания).

В развитието и прогресията на ДН се намесват и възпалителни цитокини (IL-1, IL-6, IL-18 и TNF), като всеки един от тях има различни, множествени ефекти върху гломерулните и мезангиалните клетки.

Нефрин

Нефрин е адхезионен протеин на подоцитите, който играе важна роля за поддържане на интегритета на интактната филтрационна бариера. Неговата бъбречна експресия е нарушена при ДН, като екскрецията му е повишена (до 30%) при пациентите с диабет (с или без албуминурия) в сравнение със здравите контроли.

Екскрецията на нефрин вероятно е ранен маркер за подоцитно увреждане, дори преди изявата на албуминурията.

Лечението с блокери на РААС може да запази експресията на нефрина. При пациенти с диабет тип 2 терапията с АСЕ-ихибитор за период от две години бе свързана с поддържането на нормални нива нефрина в сравнение с нелекуваните участници.

Генетична предиспозиция

Генотипът вероятно има важна роля за възникването на ДН и за тежестта на бъбречното увреждане.

Тази хипотеза се подкрепя от два факта:

1. Рискът за възникване или прогресиране на ДН не може да бъде обяснен само с продължителността на диабета, с наличието на артериална хипертония или със степента на гликемичен контрол

2. При пациентите и с двата типа диабет вероятността за ДН се увеличава чувствително при случаите, които имат родственици по първа линия (братя, сестри или родители) с бъбречно увреждане.

Четири локуси върху хромозоми 3, 7, 9 и 20 бяха свързани с генетична предиспозиция към микроваскуларни диабетни усложнения при индианците Pima. Допълнителни локуси 7q21.3, 10p15.3, 14q23.1 и 18q22.3 бяха идентифицирани като специфични за диабетна нефропатия.

Вариации в гена за ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) бяха свързани с повишен риск за развитието на ДН при пациенти с диабет тип 1 от европеиден произход.

Настоящите изследвания в тази област фокусират върху мултигенния подход, тъй като вероятността диабетната нефропатия да е моногенно заболяване е много малка.

Блокери на РААС

Тъй като при голяма част от хората с диабет, микроалбуминурията прогресира до макроалбуминурия (изявена нефропатия), то при всички пациенти с персистираща микроалбуминурия или с по-напреднали стадии на нефропатия се препоръчва инхибиция на ренин-ангиотензиновата система с ACE инхибитори (ACEI) или ангиотензин рецепторни блокери (ARB).

Прилагането на ACEI при диабет тип 1 и микроалбуминурия или на ARB при диабет тип 2 и макроалбуминурия намалява уринната екскреция на албумин и забавя загубата на бъбречната функция.

ARB са предпочитан избор при диабет тип 2 и левокамерна хипертрофия и/или микро-, или макроалбуминурия, както и при случаите на АСЕI-индуцирана кашлица.

При пациенти с диабет тип 1, артериална хипертония и всяка степен на албуминурия, АСЕI забавят прогресирането на нефропатията (ниво на доказателственост А).

При пациенти с диабет тип 2, артериална хипертония и:

– микроалбуминурия - АСЕI и ARB отлагат прогресирането към макроалбуминурията (А)

– макроалбуминурия и бъбречна недостатъчност (серумен креатинин > 133 mcmol/l) – ARB забавят прогресирането на нефропатията (А)

Изводите за клиничната практика

За намаляване на риска за развитие или прогресиране на ДН при пациентите с диабет се препоръчва контрол на хипергликемията (A) и контрол на артериалното налягане (А)

Д-р Камелия ПАВЛОВА

*ruboxistaurin mesylate (Arxxant на фирма Eli Lilly, произнася се Аркзонт)

Използван източник:

1. Dronavalli S., Duka I., Bakris G. The pathogenesis of diabetic nephropathy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008, 4: 444-452 www.nature.com/ncpendmet