Ролята на имунната система в патогенезата на метаболитния синдром и диабет тип 2



01/07/2008
Цитокин-медиираното активиране на имунната система е в тясна връзка с развитието на метаболитния синдром (МетС), диабет тип 2 и атеросклерозата, като инхибирането на различните пътища на възпалението отваря нови възможности за тяхната превенция и лечение (1). Данните от плацебо-контролирано проучване посочиха, че блокирането на интерлевкин-1 (IL-1) при пациенти с диабет тип 2 чрез подкожното приложение на рекомбинантен човешки IL-1 рецепторен антагонист anakinra за период от 13 седмици води до подобряване на гликемичния контрол и на бета-клетъчната функция, като редуцира и маркерите за системно възпаление (2). Според неговите автори, в панкреасните бета-клетки на пациентите с диабет тип 2 има намалена експресия на IL-1 рецепторен антагонист, като повишените серумни нива на кръвната глюкоза индуцират в тези клетки продукцията на IL-1beta и по този начин допринасят за нарушената инсулинова секреция, намалената клетъчна пролиферация и апоптозата. За развитието на диабет 2 са отговорни от една страна - инсулиновата резистентност в скелетната мускулатура, черния дроб, адипозната тъкан и вероятно в самия панкреас, а от друга - нарушената инсулинова секреция от бета-клетките на панкреаса. Бета-клетъчната дисфункция и инсулиновата резистентност са двете главни, симултанно съществуващи и взаимосвързани нарушения в патогенезата на диабет тип 2. Инсулиновата резистентност е ранен феномен, който частично е свързан с абдоминалното затлъстяване и е заложен в основата на кардиометаболитния синдром. На този етап панкреасните бета-клетки реагират с повишена секреция на инсулин (компенсаторна хиперинсулинемия), с което успяват да поддържат глюкозната хомеостаза. Бета-клетъчната секреторна функция намалява степенувано във времето и когато достигне до ниво, което не може повече да компенсира инсулиновата резистентност, се появява нарушен глюкозен толеранс (предиабет) и диабет тип 2. Инсулиновата резистентност и хроничната (неконтролирана) хипергликемия задълбочават бета-клетъчния секреторен дефект в следствие на неблагоприятното им вляние върху бета-клетките - глюкозна и липидна „токсичност”, водещи до повишена апоптоза (програмирана клетъчна смърт) и островна амилоидоза. Дефицитът на инсулин, в резултат на бета-клетъчната дисфункция и загубата на бета-клетъчна маса, влошава хипергликемията, която от своя страна има негативно отражение върху инсулиновата чувствителност - получава се „порочен кръг” или „хипергликемията възпроизвежда хипергликемия”. Адипозната тъкан е ендокринен орган При хората с МетС и диабет тип 2 се наблюдава неадекватен брой на зрели адипоцити, в резултат на нарушена диференциация на преадипоцитите в адипоцити. Зрелите адипоцити секретират цитокина адипонектин, който повишава инсулиновата чувствителност и има антиинфламаторно действие. Дисрегулацията на ниво адипоцити е причина за намалената концентрация на адипонектин (и на неговите благоприятни ефекти). При случаите с висцерално затлъстяване, повишените на брой хипертрофични адипоцити секретират прекомерно количество проинфламаторни цитокини (TNF-alpha и интерлевкин-6) и инфламаторни медиатори, които са причина за развитието на системно възпаление. Инсулиновата резистентност на адипоцитите води до усилване на липолизата и в следствие на това - до повишаване на нивата на свободни мастни киселини, които влошават инсулиновата резистентност на скелетните мускули и на черния дроб. Високите нива на свободни мастни киселини и на адипоцитокини задълбочават инсулиновата резистентност, допринасят за развитието на артериална хипертония и участват в прогресирането на хипергликемията. Следователно, при хората с МетС има дефект в складирането на мазнините, което изглежда, че играе основна патогенетична роля за развитието на диабет тип 2. При МетС има повишено акумулиране на мазнини в места, в които те не би трябвало да се натрупват - черен дроб, скелетни мускули и вероятно дори в бета-клетките. Висцералната мастна тъкан в коремната кухина е основният източник на адипоцитокини, които имат проинфламаторен ефект и намаляват благоприятните метаболитни действия на адипонектина. Метаболитният синдром е инфламаторен синдром – пациентите с МетС имат повишена честота на остри сърдечносъдови инциденти, която не отговаря на степента на стеноза на коронарните артерии. Диабет тип 2 като заболяване на имунната система За разлика от диабет 1 (който е имунно-медиирано заболяване), диабет 2 не се причинява от автоимунна деструкция на бета-клетките и заради това не се асоциира с наличието на циркулиращи островноклетъчни тела, инсулинови антитела, антитела към глутаминовата киселина (glutamic acid decarboxylase) и срещу тирозин фосфатазите IA-2; IA-2b. Проучвания установиха, че при хора със затлъстяване и предиабет концентрацията на циркулиращите инфламаторни маркери като С-реактивен протеин (CRP) и интерлевкин-6 (IL-6) са независими предиктори за развитието на диабет тип 2, като терапията с противовъзпалителни средства (Aspirin и други салицилати) се свързва с подобряване на тези показатели. Двуседмично лечение с високи дози Aspirin при пациенти с диабет тип 2 води до намаляване на кръвната глюкоза на гладно с приблизително 25%, нивото на триглицеридите с 50%, на CRP с 15% и подобрява инсулиновата чувствителност с 30%. При хора със затлъстяване (BMI>30 kg/m2), но без изявен диабет тип 2, приложението на салицилата triflusal бе свързано с понижаване на серумните концентрации на кръвната глюкоза на гладно и усилване на инсулиновата секреция. Тези факти повдигнаха въпроса дали салицилатите (Aspirin) могат да играят роля в превенцията на диабет тип 2. Други средства за които се знае, че имат противовъзпалително действие са тиазолидиндионите. Терапията с тях редуцира не само хипергликемията, но и нивата на C-реактивния протеин. Тиазолидиндионите намаляват инсулиновата резистентност на черния дроб и скелетните мускули, но вероятно главната им роля е на ниво адипоцити – понижават нивата на свободните мастни киселини, проинфламаторните цитокини (TNF-alpha) и увеличават нивата на адипонектин. Освен това, тези медикаменти се свързват с благоприятно действие върху бета-клетъчната функция, включително подобряване на регранулацията и на съотношението проинсулин/инсулин. Най-вероятно водят и до по-дълго съхраняване на бета-клетъчната функция. Приложението на тиазолидиндиони се свързва с намалена вероятност за възникване на диабет тип 2 при високорискови пациенти – с 62% за средно период от три години проследяване в проучването DREAM (rosiglitazone) и с 81% за средно 2.6 години в ACT NOW (pioglitazone). Доказателства за ролята на имунната система при МетС и диабет тип 2 - много от нарушенията в системното кръвообращение при диабет 2 и МетС са свързани с повишаване на острофазовите белтъци (фибриноген, CRP, инхибитор на плазминогеновия активатор 1 - PAI-1) - възпалителните маркери тясно корелират с увеличаването на компонентите на МетС - дислипидемията е острофазов отговор при заболяване или увреждане - повишените нива на инфламаторни маркери са предиктори за развитието на диабет тип 2 - цитокиновите медиатори на острата фаза причиняват диабет-асоциирани нарушения като инсулинова резистентност, нарушена инсулинова секреция, увеличена капилярна пропускливост, ускорена атеросклероза и прокоагулантно състояние - противовъзпалителните средства намаляват гликемията и циркулиращите възпалителни маркери, като могат да редуцират и риска за развитие на диабет - редица известни рискови фактори за диабет 2 могат да активират имунната система (затлъстяване, намалена физическа активност, напреднала възраст, стрес, тютюнопушене) Увеличаването на проинфламаторните цитокини (IL-6, TNF-алфа), на СRP, на протромботичните протеини като фибриноген и PAI-1, са в тясна връзка с компонентите на МетС и се асоциират с повишена сърдечносъдова заболеваемост. СRP отразява разрастването на мастната тъкан, PAI-1 е свързан с инсулиновата резистентност и с индекса на телесната маса (BMI), а плазменото ниво на фибриногена се определя от BMI. Установено е, че CRP промотира атеросклеротичния процес и ендотелното възпаление. Епидемиологични проучвания показаха, че повишените нива на този проинфламаторен маркер увеличават риска за поява на диабет тип 2 седем пъти. CRP е установен самостоятелен рисков фактор за сърдечносъдово заболяване и самостоятелен маркер за инсулинова резистентност. Повишените му нива корелират с наличието на атеросклеротични плаки и са предиктор за артериална хипертония. Тъкани-мишени на проинфламаторните цитокини и свързаните с тях патологични изменения: - Кръв – увеличен фибриноген, PAI-1, тромбцитна агрегация - Ендотел – повишена пропускливост и синтез на адхезионни молекули - Черен дроб – продукция на острофазови белтъци, дислипидемия, увеличена глюконеогенеза - Мозък и хипофизна жлеза – промяна в поведението като депресия, нарушения в съня, понижени нива на гонадотропин, повишени нива на катехоламини и кортизол, свързани с артериална хипертония, хипергликемия, висцерално затлъстяване - Адипоцити – повишена продукция на лептин, намалена на адипонектин, инсулинова резистентност - Бета-клетки - бета-клетъчна дисфункция и повишена апоптоза При хора с високи транскрипционни нива на гените, кодиращи TNF-алфа и IL-6, се наблюдава склонност за развитие на затлъстяване, инсулинова резистентност и диабет. Мета-анализ с участието на повече от 20 000 души установи, че увеличените транскрипционни нива на гените за IL-6 се асоциират с 174 C/G IL-6 промоторна субституция, което води до намалена инсулинова чувствителност и увеличена честота на диабет 2 (3). Обратно, Asp 299Gly полиморфизъм в гена TLR4 (toll-like receptor-4) не само се свързва с намаляване на възпалителния отговор и редуциране на плазмените нива на CRP, но и с понижена честота на коронарна съдова патология (ангиографски доказано) и на диабет 2. Установено е също, че още преди активирането на инфламаторната каскада в организма, други компоненти на имунната система корелират положително със степента на инсулиновата чувствителност - манозо-свързващ лектин (mannose-binding lectin –MBL; циркулиращ липополизахариден рецептор-свързващ протеин (LPS - binding protein), който превръща LPS в мембранен CD14 (mCD14) или TLR4 комплекс, който не експресира mCD14. MBL е циркулиращ имунен фактор, който се свързва с клетъчната стена на микроорганизмите и усилва фагоцитирането им (опсонизация). Структурните вариации в MBL гена намаляват серумните концентрации на белтъка и се асоциират с повишен риск за тежки инфекции. Проучването Strong Heart Study, проведено сред индианци от различни етнически групи, установи, че тези вариации са прогностични маркери за развитието на коронарна съдова болест. Същите мутации могат да се използват и за прогнозиране на развитието на гестационен диабет, инсулинова резистентност и затлъстяване (4). Генетичните вариации, които водят до ниски серумни концентрации на sCD14, също бяха свързани с инсулинова резистентност и повишени нива на възпалителни маркери. Левкоцитозата се асоциира с развитието на атеросклероза и инсулинова резистентност, като броят на неутрофилите и лимфоцитите корелира позитивно с някои компоненти на МетС. МетС представлява: централно затлъстяване, атерогенна дислипидемия (повишени нива на триглицериди и аполипопротеин В, малки и плътни LDL частици, ниска концентрация на HDL холестерол), повишено артериално налягане, повишена кръвна глюкоза, протромботичен и проинфламаторен статус. Тази констелация от взаимносвързани метаболитни и сърдечносъдови рискови фактори: - промотира преждевременното развитие на атеросклеротичните сърдечносъдови заболявания (ССЗ) - се среща често при пациентите с диабет тип 2 Атеросклерозата е възпалително заболяване, в което участват адипоцитите и макрофагите, отговорни за стартиране на метаболитни и имунни отговори в организма. Инсулиновата резистентност е една от основните причини за това. Хипергликемията е друга основна причина за ускоряване на развитието на процеса. Проспективни, обсервационни проучвания установиха, че нивата на атерогенните и инфламаторните медиатори се повишават рано при хората с инсулинова резистентност, дори още в стадия на нарушен глюкозен толеранс и това допринася значимо за развитието на макроваскуларните усложнения при диабет. Особена роля в патогенезата на атеросклерозата има ендотелът. При нормални условия, той участва в контрола на равновесието между процесите на вазодилатация и вазоконстрикция, инхибиция и промоция на клетъчния растеж, в тромботичните инциденти, възпалителните процеси и оксидацията. Когато това равновесие бъде нарушено, последствията са: засилена вазоконстрикция, тромбоцитна и левкоцитна агресия, усилена пролиферация на съдовите гладкомускулни клетки, отлагане на липиди и повишена макрофагеална активност. Ендотелната дисфункция е последният етап на атеросклеротичния процес, в който сърдечносъдовите рискови фактори провокират възникването на възпалителна реакция и атерогенеза. Ключови фактори в патогенезата на този процес са натрупването на възпалителни клетки, каквито са макрофагите, активирането на съдовите гладкомускулни и ендотелни клетки и оксидативният стрес. Макрофагите и тяхната роля в патогенезата на диабета Имунохистохимичен анализ на перигонадната, периреналната, мезентериалната и подкожна мастна тъкан установи, че по-голямата част от мастните клетки експресират макрофагеалния маркер F4/80, който позитивно корелира с размера на адипоцитите и индекса на телесната маса. Подобна връзка е открита в подкожната мастна тъкан за макрофагеалния антиген CD68. Експресионен анализ на макрофагеални и немакрофагеални клетъчни популации, (изолирани от адипозна тъкан) показа, че макрофагите на мастната тъкан са отговорни за почти цялата продукция на TNF-алфа от адипоцитите. Проучване на Xu и сътр. установи, че редица специфични гени, свързани с възпалението и макрофагите, се активират в адипозната тъкан при генетично и диетично-индуцирани модели на затлъстяване при мишки, като това предхожда увеличаването на циркулиращите нива на ендогенния инсулин. Хистологичните резултати показаха значима инфилтрация от макрофаги, но не и от неутрофили и лимфоцити, в адипозната тъкан при тези модели и образуването на мултинуклеарни гигантски клетки, което говори за активната роля на макрофагите при морбидното затлъстяване и участието им в патогенезата на обезно-индуцираната инсулинова резистентност. Наскоро завършило проучване (5) установи, че макрофагите, които мигрират в мастната тъкан в отговор на приема на високомаслена храна, са проинфламаторни (М1 или класически активирани) и експресират цитокини като TNF-алфа, които се различават от антиинфламаторните макрофаги (М2 или алтернативно активирани), които нормално се намират в тази тъкан и секретират цитокини като IL-10. PPAR-гама рецепторите са необходими за матурацията на М2 макрофагите. При мишки мутацията (делеция) на PPAR-гама гена в миелоидните клетки води до развитието на диетично-индуцирано затлъстяване, инсулинова резистентност и нарушен глюкозен толеранс (6). Всичко това показва, че адипозната тъкан играе важна роля във възпалителния процес при хора със затлъстяване и с диабет 2 заради продукцията на цитокини и инфилтрацията с проинфламаторни макрофаги. Хронично възпаление в резултат на хронична инфекция Предполага се, че субклиничното, хронично възпаление може да играе важна роля в патогенезата на инсулиновата резистентност, диабет тип 2 и атерогенезата. Редица фактори участват в разпознаването и елиминирането на патогените в организма и на различните екзогенни и ендогенни лиганди. В тези процеси едновременно участват тъканният отговор и различни метаболитни пътища, част от които се развиват в адипозната тъкан. Всички връзки между имунната система, диабет 2 и инсулиновата резистентност вероятно са в отговор на хронично тъканно увреждане като възпалението е процес, който ги предхожда. Данни от различни обсервационни проучвания установиха връзка между имунната система и инсулиновата чувствителност в резултат на хронична инфекция, като при здрави доброволци, изложени на най-честите патогени в общата популация с хронична инфекция (herpes virus 1, herpes virus 2, ентеровируси и Chlamydia pneumoniae), бе установена по-голяма честота на увеличена мастна тъкан и инсулинова резистентност. Резултатите показват, че времето на експозиция на тези патогени (оценено по серумните антитела) тясно корелира със серумните нива на възпалителните маркери и понижената инсулинова чувствителност. Случаите с увеличена мастна тъкан са били по-възприемчиви към развитие на множествени инфекции, водещи до хронично нискостепенно възпаление (7). Подобни са данните и при пациенти с диабет, при които също се наблюдава намален антивирусен отговор (намалена продукция на IF-алфа). В проучване при мъже с периферна артериална болест, които са били сероположителни за Chlamydia pneumoniae, лечението с roxithromycin е довело до намаляване на прогресията на атеросклерозата (по-ниска честота на инциденти, изискващи реваскуларизационни процедури). Тези резултати показват, че атеросклерозата е процес, който вероятно е свързан с хронична инфекция. Д-р Камелия ПАВЛОВА Използвани източници: 1. Fernбndez-Real J., Pickup J. Innate immunity, insulin resistance and type 2 diabetes. Trends in Endocrinology & Metabolism 2008; 19 (1):10-16 www.trends.com/tem/default.htm 2. Larsen C. et al. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. NEJM 2007; 356:1517–1526 http://content.nejm.org 3. Huth C., Heid M., Vollmert C. et al. IL6 gene promoter polymorphisms and type 2 diabetes: joint analysis of individual participants’ data from 21 studies. Diabetes 2006; 55:2915–2921 http://diabetes.diabetesjournals.org 4. Fernбndez-Real J., Straczkowski M., Vendrell J. et al. Protection from inflammatory disease in insulin resistance: the role of mannan-binding lectin. Diabetologia 2006; 49:2402–2411 www.diabetologia-journal.org 5. Lumeng C., Lumeng C., Bodzin J. et al. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J. Clin. Invest. 2007; 117:175–184 www.jci.org 6. Odegaard J., Goforth M., More C. et al. Macrophage-specific PPARг controls alternative activation and improves insulin resistance. Nature 2007; 447:1116–1120 www.nature.com/nature/index.html 7. Fernбndez-Real J., Vendrell J. et al. Burden of infection and fat mass in healthy middle aged men. Obesity 2007; 15:245-252 www.obesityresearch.org