Резултатите от ADVANCE разочароваха кардиолозите



01/07/2008
Клиничните отражения от проучванията ACCORD и ADVANCE : - Не се налага промяна в настоящите указания за контрол на диабет тип 2 в посока на свръхагресивни подходи за намаляване на кръвната глюкоза (интензивно глюкозопонижаване) - При диабет тип 2 препоръчваното понастоящем прицелно ниво на гликирания хемоглобин (А1с)<7%* изглежда е оптимално - Постигането на по-ниско ниво на А1с (</=6.5%), с помощта на по-агресивни глюкозопонижаващи стратегии, вероятно е благоприятно по отношение на микроваскуларните усложнения на заболяването (главно бъбречните усложения), но предимствата по отношение на макроваскуларните усложения остават неясни *Обединени указания на Американската диабетна асоциация и Европейската асоциация за изследване на диабета Данните от три нови клинични проучвания, сравняващи интензивния спрямо стандартния контрол на кръвната глюкоза при популации с диабет тип 2, бяха представени през юни на годишните научни сесии на Американската диабетна асоциация (ADA): 1. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), което бе преустановено предсрочно по-рано тази година поради повишена смъртност в групата на интензивен гликемичен контрол в сравнение с групата на стандартен контрол 2.Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE), което установи значими ползи от интензивния гликемичeн контрол по отношение на намаляване на честотата на бъбречните усложнения. Резултатие и от двете проучвания бяха публикувани през юни 2008 година в New England Journal of Medicine (1, 2). За ADVANCE може да прочетете по-подробна информация в рубрика Нефрология в този брой, а за ACCORD публикувахме статия в миналия брой на Доктор D (http://mbd.protos.bg). 3. Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT, VA Diabetes, VA) - предварителните данни бяха докладвани на форума на ADA осем дни след приключване на проучването (крайните резултати все още не са публикувани). VA също не показва полза от интензивния гликемичен контрол за намаляване на честотата на миокардния инфаркт и мозъчния инсулт. При пациентите с хипогликемия е регистриран два-три пъти по-висок риск за сърдечносъдови инциденти, инсулт и смърт. Хипогликемията е главен предиктор за сърдечни инциденти, смятат авторите на това проучване. Резултатите и от трите проучвания се очакваха с голям интерес от диабетолозите и кардиолозите в цял свят. Добрата новина е, че няма данни от двете проучвания - ADVANCE и VADT (за разлика от ACCORD), за повишена смъртност в групите на интензивно глюкозопонижаване, като в ADVANCE е постигнато намаляване на микроваскуларните бъбречни усложнения в групата на стриктен гликемичен контрол. Лошата новина е, че нито едно от тези проучвания не съобщи за значими ползи от намаляването на А1с под 7% по отношение на макроваскуларните (сърдечносъдовите) инциденти, което бе главната цел за провеждането на тези изследвания. В това отношение, резултатите и от трите проучвания бяха голямо разочаровение за кардиолозите и поохладиха свръхоптимистичните очаквания на диабетолозите. Според авторите на ADVANCE, интензивното понижаване на кръвната глюкоза до 6.5% може да бъде безопасно и да намали с около една пета честотата на бъбречните усложнения. Тъй като диабетът е най-честата причина за бъбречна недостатъчност в световен мащаб и бъбречните усложнения излагат пациентите на повишен риск за бъдещи сърдечносъдови инциденти и смърт от всякаква причина, то постигането на подобна степен на контрол може да има важно клинично отражение върху крайния резултат. Според авторите на ACCORD, няма достатъчно доказателства, за да се настоява за намаляване на прицелните нива за гликирания хемоглобин много под 7%, тъй като главните резултати и от трите проучвания не показват ползи от интензивното глюкозопонижаване по отношение на сърдечносъдовите инциденти. В проучването ACCORD е установено дори повишаване на смъртността - сръхагресивните цели за гликемичен контрол (А1с<6%) могат да бъдат вредни при пациенти, които имат високи изходни стойности на кръвната глюкоза и изявено сърдечносъдово заболяване (ССЗ) или множествени рискови фактори за ССЗ. Проучванията ACCORD и ADVANCE се различават (3). Терапевтичните режими, прилагани в ADVANCE като цяло са по-малко агресивни отколкото в ACCORD. В ACCORD са участвали пациенти с по-високи изходни нива на А1с, които са понижени много по-бързо отколкото в ADVANCE (абсолютна редукция с 1.4% за четири месеца спрямо съответно с 0.5% за шест месеца и с 0.6% за 12 месеца). Това може да бъде едно от обясненията за повишената смъртност. Авторите на ADVANCE признават, че не са установили ползи по отношение на макроваскуларната болест, но не са открили и доказателства за вреда. В ADVANCE при всички пациенти в групата на интензивен контрол е била назначена начална терапия с gliclazide MR, увеличаван до максимална доза и след това е добавяна терапия с други антидиабетни средства (първо metformin и acarbose, след това тиазолидиндиони и накрая – инсулин). Преди да се препоръча промяна в настоящите указания за допълнително понижаване на прицелното ниво на А1с </=6.5%, са необходими допълнителни доказателства за сърдечносъдовите ползи от подобна по-агресивна стратегия. Британското проучване UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) бе най-голямото изследване на диабет тип 2 преди ADVANCE и ACCORD. То показа най-благоприятен ефект от интензивния гликемичен контрол върху диабетната ретинопатия, особено за намаляване на необходимостта от лазерна терапия. UKPDS установи много по-малък ефект върху бъбречните или неврологичните усложнения. Обратно, ADVANCE отчете много малък ефект от интензивния гликемичен контрол върху очните или неврологичните усложнения, но доказа значима редукция на диабетната нефропатия. В UKPDS, понижаването на А1с от 8% на 7% не бе свързано със значимо намаляване на честотата на сърдечносъдовите инциденти. Единствено в подгрупата на metformin бе постигнат благоприятен ефект в това отношение. Поради това, metformin се превърна в терапия на първи избор при пациенти с диабет тип 2 със или без миокардна исхемия. Необходими са повече резултати от други проучвания, които да оформят по-точна представа какво наистина се случва с микроваскуларните усложнения, преди да се обсъжда дали е необходима промяна в настоящите указания за гликемичен контрол при диабет тип 2. Данните от ACCORD за влиянието върху микроваскуларните усложнения ще бъдат готови за публикуване след около шест месеца. На настоящия етап, изводите от ADVANCE не са достатъчни, за да доведат до промяна в указанията в посока на по-агресивен гликемичен контрол, особено като се има предвид повишаването на смъртността в групата на интензивна стратегия в ACCORD. Опасността от неблагоприятни резултати не може да бъде пренебрегната, особено при липсата на достатъчно убедителни доказателства за намаляване на риска за микроваскуларни усложнения при свръхагресивно глюкозопонижаване. Намаляването на честотата на бъбречните усложнения, установено в ADVANCE, е съпроводено от повишаване на честотата на сериозните хипогликемични епизоди. Доколко усилието да се постигне допълнително понижаване на кръвната глюкоза, отвъд препоръчваното понастоящем прицелно ниво на А1с, е оправдано е въпрос, който все още няма окончателен отговор. Всички диабетолози, които са привърженици на свръхагресивния подход за контрол на кръвната глюкоза, трябва да имат предвид, че подобно поведение води до повишен риск за сериозни хипогликемии и до по-висока цена на терапията. Авторите на ADVANCE признават, че все още не са провели икономически анализ на резултатите от проучването... Понижаване на А1с до 6.5% може да бъде от полза за намаляване на бъбречните усложнения, стига неговото постигане да не изисква много агресивен терапевтичен подход. Според проф. д-р Rury Holman (Oxford University, Великобритания, водещ изследовател в UKPDS), настоящите указания за гликемичен контрол при диабет тип 2 трябва да се запазят такива, каквито са. „Ние трябва да водим постоянна битка, за да предпазваме хората с диабет тип 2 от повишаването на стойностите на А1с в хода на прогресиращото им заболяване, за да могат те да избегнат микроваскуларните усложнения, но при случаите с голяма продължителност на диабета и сърдечносъдово заболяване трябва да сме по-предпазливи в очакванията си, че агресивното понижаване на стойностите на А1с ще намали риска за ССЗ,” смята британският диабетолог. Мнението на кардиолозите „Това, което научихме от ACCORD и ADVANCE е ужасно разочароващо,” заяви кардиологът д-р Steven Nissen (Cleveland Clinic, САЩ). „Стратегиите, които използваме за намаляване на кръвната глюкоза просто не са ефективни за понижаване на сърдечносъдовите заболявания”. „Да, намаляването на микроваскуларните усложнения е важно, но ползата от това е относително скромна, на фона на повишената честота на хипогликемичните епизоди и останалите странични действия на интензивния контрол. Не виждам ползи от битката да постигнем много ниски нива на А1с. Опасявам се, че проучването ADVANCE като цяло не постигна напредък в тази област”. Сходно е мнението и на д-р Harlan Krumholz (Yale University School of Medicine, САЩ): “Аз наистина не бих подкрепил препоръка при хората с диабет тип 2 да се понижават много ниско нивата на А1с със стратегии, като използваните в интензивния клон на ACCORD. Според мен, ADVANCE също е разочароващо, тъй като не посочи никакви ползи по отношение на макроваскуларните инциденти, а по отношение на микроваскуларните усложнения данните от него също не са достатъчно убедителни. Аз не смятам, че тези проучвания показват толкова значителна полза, че да си кажем: колеги, всеки един от нас трябва да го направи”. Изводите за клиничната практика Клиницистите, които полагат грижи за пациенти с диабет, трябва да продължат да фокусират своите усилия за преустановяване на тютюнопушенето, съветване за спазване на диета и практикуване на редовна физическа активност, да осигурят контрол на артериалното кръвно налягане и да прилагат терапия с Aspirin и статин. Подобно поведение може да осигури сърдечносъдова протекция При популацията с диабет тип 2 и висок риск за сърдечносъдово заболяване ниво на А1с около 7% изглежда подходяща цел (4) Не е ясно дали при пациенти с диабет тип 2, които имат нисък риск за сърдечносъдово заболяване или са без допълнителни сърдечносъдови рискови фактори, трябва да се преследват по-агресивни гликемични цели (до 6.5%). Този въпрос остава до момента без отговор, но по-голямата част от популацията с диабет тип 2 попада в групата с висок сърдечносъдов риск, при която целите за гликемичен контрол не трябва да бъдат свръхагресивни Използвани източници: 1. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2545-2559 http://content.nejm.org 2. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2560-2572 3. Dluhy R., McMahon G. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials. N Engl J Med 2008; 358:2630-2633 4. Cefalu W. Glycemic targets and cardiovascular disease. N Engl J Med 2008; 358: 2633-2635