Ползи от Avandamet при пациенти с диабет тип 2 и наднормено тегло



01/07/2008
Приложението на терапия с фиксирана доза rosiglitazone/metformin в една таблетка (Avandamet на GlaxoSmithKline) не отстъпва по ефективност на комбинираното прилагане на metformin и сулфонилурейни препарати за намаляване на гликирания хемоглобин (HbA1c) при пациенти с диабет тип 2 и наднормено тегло, които не могат да постигнат адекватен гликемичен контрол със самостоятелното прилагане на metformin, показаха резултатите от едногодишно сравнително проучване, публикувани в сп. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes (1). Установеното от авторите подобряване на бета-клетъчната функция в групата на лечение с Avandamet показва, че комбинацията rosiglitazone/metformin може да бъде подходяща за по-дългосрочно поддържане на гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2 и наднормено тегло. Целта на проведеното 52-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, с паралелни групи, проучване е да сравни ефективността на фиксирана доза rosiglitazone/metformin (RSG+MET) с тази на комбинираното прилагане на metformin със сулфонилуреен препарат (SU+MET) при пациенти с наднормено тегло (BMI=/>25 kg/m2), поддържали преди това неадекватен контрол на диабет тип 2 (HbA1c=/>7%) със самостоятелното прилагане на metformin в доза 2 g/ден. В групата RSG+MET (294 души) е било назначено лечение с rosiglitazone (начална доза 4 mg/ден, титрирана до 8 mg/ден)/metformin, а в другата (SU+MET, 302 души) – glibenclamide (начална доза 5 mg/ден, титрирана до 15 mg/ден) или gliclazide (80 mg/ден, титрирана до 320 mg/ден), добавени към metformin. Дозата на metformin не е променяна (2 g/ден). Първичен краен показател за ефективност е промяната в нивото на HbA1c на 52 седмица. Терапията с фиксирана доза RSG+MET (Avandamet) е била сходно ефективна със комбинацията SU+MET за подобряване на гликемичния контрол за период от една година проследяване (средно намаление HbA1c с 0.78% и съответно с 0.86%, разлика от 0.09%, р=0.25). Не е установена значима разлика между двете групи и по отношение на понижаването на нивата на плазмената глюкоза на гладно (р=0.8). Понижаването на HbA1c при лечение с RSG+MET, но не и със SU+MET, е било свързано с подобряване на бета-клетъчната функция. В групата на терапия със SU+MET е било установена по-висока честота на вторично изчерпване на ефективността на медикаментите поради задълбочаване на бета-клетъчния секреторен дефект в сравнение с групата на RSG+MET (р=0.0002). Терапията с RSG+MET е довела до значимо подобряване на инсулиновата чувствителност, оценена с HOMA (модел за оценка на хомеостазата) - повишаване с 52% спрямо съответно с 12.3% при лечение със SU+MET (р<0.0001). Лечението с RSG+MET е предложило и някои допълнителни ползи като: значимо по-малка честота на хипогликемични епизоди (6% спрямо съответно 30%, р<0.0001) и понижаване (за разлика от липсата на промяна при лечение със SU+MET) на амбулаторното диастолно артериално налягане и на биомаркерите за повишен сърдечносъдов риск като високочувствителен С-реактивен протеин (hsCRP) и инхибитор-1 на плазминогеновия активатор (PAI-1). Двата терапевтични режима са били с добра поносимост. 36% от лекуваните с glibenclamide пациенти и 25% от получавалите gliclazide са преживяли поне един хипогликемичен епизод. При много повече пациенти от лекуваните със SU+MET е регистрирана биохимично потвърдена (кръвна глюкоза <2.8 mmol/l) симптоматична хипогликемия (7% спрямо съответно <1% в групата на RSG+MET). Честотата на отоците е била по-висока при получавалите терапия с тиазолидиндиона (4% спрямо съответно 1%), в следствие на повишената задръжка на течности, която е клас страничен ефект на тиазолидиндионите. Диабет тип 2 е прогресиращо заболяване, което налага прилагането на стъпаловиден подход за лечение. Като първи избор се препоръчва интервенция за промяна в стила на живот успоредно с назначаването на metformin, ако няма специфични противопоказания за неговото прилагане. След изчерпване на възможностите на началната монотерапия с метформин да поддържа препоръчваното ниво на HbA1c <7%, се назначава допълнителна терапия като средства на втори избор са сулфонилуреен препарат, тиазолидиндион (какъвто е rosiglitazone)* или инсулин. Влошаването на гликемичния контрол се дължи на прогресиращата загуба на бета-клетъчната функция, която заедно с инсулиновата резистентност са двете основни патологични нарушения, които водят до появата и задълбочаването на нарушението в обмяната. Ранното въвеждане на комбинирана терапия със средства, които могат да повлияват отговорните за развитието на диабет тип 2 механизми могат да забавят както по-нататъшното прогресиране на болестта, така и развитието на свързаните с нея усложнения. Глюкозопонижаващото действие на rosiglitazone се дължи главно на директното подобряване на инсулиновата чувствителност. Освен това, тиазолидиндионът, прилаган като монотерапия или в комбинация с метформин, имат благоприятно влияние върху бета-клетъчната функция. Свързва се и с намаляване на загубата на бета-клетъчна маса поради антиапоптозно действие. Комбинираната терапия с rosiglitazone/metformin, а не SU+MET, е довела до понижаване на нивото на проинсулина (повече на интактния, отколкото на общия проинсулин). Това откритие е важно, тъй като повишените нива на интактен проинсулин са директен показател за изтощаване на бета-клетките и индиректен маркер за повишена инсулинова резистентност. Измерването на интактния проинсулин позволява да се оцени бета-клетъчната секреция и въз основа на това да се направи патофизиологично стадиране на диабет тип 2. Намалявайки инсулиновата резистентност и забавяйки увреждането на бета-клетъчната функция, монотерапията с rosiglitazone води поддържане на гликемичния контрол за по-продължителен период от време в сравнение с други противодиабетни средства, прилагани самостоятелно. Данни от проучването DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) показаха по-рано, че приложението на rosiglitazone (Avandia на GSK) за период от три години води при пациенти с нарушена кръвна глюкоза на гладно, нарушен глюкозен толеранс или и с двете отклонения до намалено прогресиране към диабет тип 2 с 62% (р<0.0001) и до възстановяване на нормогликемията при 60-70% от лекуваните пациенти. В проучването ADOPT (a Diabetes Outcome and Prevention Trial), монотерапията с Avandia бе свързана при новодиагностицирани пациенти с диабет тип 2 със значимо по-дълго поддържане на добър контрол (A1c<7%) в сравнение с лекуваните с метформин или със СУП (glibenclamide) – съответно в продължение на 57, 45 и 33 месеца. Glibenclamide демонстрира най-бързо изчерпване на действието. ADOPT не установи разлики в честотата на сърдечносъдовите инциденти между групите на монотерапия с rosiglitazone или с метформин (който е общоприета първа линия терапия на диабет тип 2 поради доказани сърдечносъдови ползи в проучването UKPDS). Изводите за клиничната практика При сходна степен на подобрен гликемичен контрол (равностойно понижаване на нивата на HbA1c за една година терапия), лечението с фиксирана доза RSG+MET (Avandamet) предлага допълнителни ползи в сравнение с комбинираното прилагане на SU+MET като: - подобряване на инсулиновата резистентност - подобряване на бета-клетъчната функция - по-благоприятно повлияване на сърдечносъдовите биомаркери (особено на hsCRP, който е един от най-силните предиктори за смърт и сърдечносъдови събития при пациентите с диабет тип 2, както и за повишен макроваскуларен риск) - намалена честота на хипогликемия Тиазолидиндионът има благоприятно влияние върху двата водещи патогенетични механизми при диабет тип 2 - инсулиновата резистентност и бета-клетъчната секреторна дисфункция. Резултатите от това сравнително проучване съвпадат с тези от изследванията ADOPT и DREAM, и потвърждават, че rosiglitazone може да забавя прогресирането на диабет тип 2 и да представлява решение за поддържането на по-продължителен гликемичен контрол. Настоящото проучване показва също така, че тиазолидниодинът (глитазонът) има положителни ефекти върху съдовата инсулинова резистентност и биомаркерите за възпаление и атерогенеза, които са независими от подобряването на гликемичния контрол. Това подкрепя хипотезата за допълнителните „плейотропни ефекти” на този клас медикаменти (ефекти извън глюкозопонижаващото действие)**. * Тиазолидиндионите, наричани още глитазони, агонисти на PPAR-gamma рецепторите или инсулинови сенситайзери намаляват инсулиновата резистентност на периферните мускули и адипозната тъкан (повишават оползотворяването на глюкозата), като някои проучвания показаха, че те имат известна способност да поддържат инсулиновата секреция, а вероятно и да забавят прогресивното намаляване на бета-клетъчната функция. Глитазоните и съдържащите ги комбинирани препарати (като Avandamet) водят до задръжка на течности и до отоци, поради което са абсолютно противопоказани за прилагане при пациенти със сърдечна недостатъчност (СН) клас III-IV по NYHA. Лекарите, които предписват rosiglitazone, трябва да се придържат към ограниченията за неговото прилагане при пациенти със сърдечни заболявания, както е посочено в лекарствената инструкция. При всички случаи, терапията с този медикамент трябва да започва с минималната препоръчана доза, като нейното по-нататъшно увеличаване трябва да бъде придружено от внимателно наблюдение за появата на нежелани странични действия, дължащи се на задръжката на течности. При влошаване на сърдечния статус, приложението на глитазона трябва да бъде преустановено. ** Глитазоните намаляват кръвното налягане, понижават нивото на пикочната киселина и на инфламаторните биомаркери, подобряват ендотелната дисфункция и забавят прогресирането на атеросклерозата. Те се свързват със защитно действие срещу развитието на диабетна нефропатия и на неалкохолна стеатозна болест на черния дроб. Използвани източници: 1. Hamann A., Garcia-Puig J., Paul G. et al. Comparison of fixed-dose rosiglitazone/metformin combination therapy with sulfonylurea plus metformin in overweight individuals with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone. Exp Clin Endocrinol Diatetes 2008, 116: 6-13 http://www.thieme-connect.com/ejournals/toc/eced 2. ADOPT: rosiglitazone поддържа по-дълго стабилен гликемичен контрол от metformin или glyburide. ДокторD 2007, бр. 1/пролет http://protos.bg