Интензивният гликемичен контрол намалява диабетната нефропатия



01/07/2008
Интензивният гликемичен контрол с gliclazide с модифицирано освобождаване, прилаган като начална терапия, и допълнително включване на други противодиабетни средства с цел да се постигне прицелно ниво на гликиран хемоглобин </=6.5% намалява значимо при пациенти с диабет тип 2 риска за диабетна нефропатия, показаха резултатите от 5-годишното международно проучване ADVANCE. Това изследване бе проведено c подкрепата на фирма Servier, за да оцени влиянието на интензивния гликемичен контрол с базиран на gliclazide MR режим и на интензивното понижаване на артериалното кръвно налягане с фиксирана доза perindopril и indapamide върху съдовите усложнения на диабет тип 2. Данните от проучването ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) – глюкозопонижаващ клон, бяха представени през юни на 68-ите научни сесии на Американската диабетна асоциация (ADA) и публикувани в New England Journal (1). ADVANCE e най-голямото (2 х 2 факториално, рандомизирано, контролирано) изследване на диабета, проведено в световен мащаб. То е обхванало 11 140 пациенти с диабет тип 2 от 215 клинични центрове в 20 страни. В него са включени пациенти на възраст най-малко 55 години, при които диагнозата на диабет тип 2 е поставена на възраст поне 30 години, и имат поне още един установен рисков фактор за съдова болест. Участниците в него бяха разделени в два клона, като във всеки един от тях са сравнявани две различни по степен на контрол стратегии: 1. понижаващ артериалното налягане клон - група на терапия с фиксирана доза perindopril и indapamide за понижаване на артериалното налягане и група на плацебо 2. глюкозопонижаващ клон - група на интензивен гликемичен контрол и група на стандартен гликемичен контрол (съгласно настоящите указания) Резултатите, постигнати от понижаването на артериалното налягане с perindopril/indapamide, бяха представени през 2007 година на конгреса на Европейското дружество по кардиология (ESC) и публикувани в списание Lancet (2). Независимо от изходното ниво на артериално налягане, прилагането на антихипертензивна терапия с perindopril/indapamide бе свързано с понижаване на относителния риск за сърдечносъдова смърт с 18% в сравнение с плацебо (р=0.03). В глюкозопонижаващия клон на ADVANCE - пациентите в групата на интензивен гликемичен контрол (5571 души) са получавали gliclazide MR в доза 30-120 mg/ден, като други противодиабетни средства (но не и други СУП) са били назначавани от лекуващите лекари при необходимост за постигане на прицелно ниво на гликиран хемоглобин (HbA1c) </=6.5%. Участниците в паралелната група на стандартен гликемичен контрол (5569 души) са били на терапия с глюкозопонижаващи средства, различни от gliclazide MR, с цел да се постигне препоръчваното в настоящите указания ниво на HbA1c <7%. Първичната крайна точка на проследяване е композитен показател, включващ големи микроваскуларни събития (поява или влошаване на нефропатия или ретинопатия) и големи макроваскуларни събития (сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт), оценявани заедно или поотделно. В групата на интензивен гликемичен контрол е поддържано средно ниво на HbA1c 6.5%, а в групата на стандартен контрол - 7.3% (-0.8%, р<0.001). Тази разлика в нивото на HbA1c е била съпроводена от намаляване на общия риск за макро- и микроваскуларни усложнения в групата на интензивен гликемичен контрол с 10% (18.1% спрямо съответно 20%, съотношение на вероятностите - HR =0.90, р=0.01) и на риска за микроваскуларни усложнения с 14% (9.4% спрямо съответно 10.9%, HR =0.86, р=0.014) главно поради понижаване на честотата на диабетната нефропатия с 21% (4.1% спрямо 5.2%, HR =0.79, р=0.006). Регистрирана е била също така редукция на новопоявила се микроалбуминурия с 9% (р=0.02). Не е било отчетено значимо понижаване на честотата на големите макроваскуларни събития като миокарден инфаркт или инсулт (HR=0.94, р=0.32), на сърдечносъдовата смъртност (HR=0.88, р=0.12) и на смъртността от всякаква причина (HR=0.93, р=0.28)* в клона на интензивно глюкозопонижаване. Авторите предполагат, че липсата на статистически значимо повлияване на заболеваемостта и смъртността от сърдечносъдови причини (миокарден инфаркт и инсулт), въпреки понижената честота на диабетната нефропатия (която е мощен предиктор за смърт от сърдечносъдова болест), се дължи на кратката продължителност на проучването. Според тях, по-голяма дивергенция в полза на стриктния гликемичен контрол (в резултат на протекцията от диабетна бъбречна болест) би трябвало да се очаква след още две години, но до момента това е неустановено. Няма данни от ADVANCE, че интензивният гликемичен контрол оказва влияние (профилактира или влошава) диабетната ретинопатия – не е регистрирано значимо понижаване на честотата на ретинопатията (р=0.5). Основното обяснение за липсата на ефект върху диабетната ретинопатия в клона на интензивно глюкозопонижаване е провежданата ретинална фотокоагулация и в двете групи. В подгрупа от 2000 пациенти е било проведено изследване на ретината в началото в края на проучването, като данните ще бъдат обработени по-късно през тази година. Резултатите от този анализ вероятно ще внесат повече яснота какво се случва с болестта на ретината при пациентите с различна степен на гликемичен контрол. Понижаването на нефропатията в групата на интензивен гликемичен контрол е най-значимият резултат в ADVANCE Той посочва, че постигането на ниво на HbA1c под 7% или дори близко до 6.5% може да предпази пациентите с диабет тип 2 от появата или от влошаването на диабетната бъбречна болест. Това на практика означава, че един от пет случаи могат да избегнат през следващите години това сериозно усложнение. “Следователно... не е необходимо да постигате толкова стриктен гликемичен контрол, за да подобрите ефекта върху сърдечносъдовите събития, но трябва да го направите, ако искате да намалите наистина бъбречното увреждане, което е много важен краен резултат...”, коментира д-р Harold Lebovitz резултатите от ADVANCE на пресконференция, проведена по време на тазгодишния научен форум на ADA. Друг важен резултат е, че интензивният гликемичен контрол не е бил свързан с промяна в телесното тегло в хода на проучването. В клона на стандартен контрол е било постигнато леко понижаване на теглото, но разликата между двата клона в края на изследването е само с 0.75 кг. Интензивният контрол, според очакванията, е довел до по-голяма честота на сериозни хипогликемии (2.7% спрямо 1.5%, HR=1.86, p<0.001). Изводите за клиничната практика Интензивният гликемичен контрол, постиган с базиран на gliclazide MR режим и допълнителна терапия с други противодиабетни средства с цел да се постигне ниво на HbA1c до 6.5%: - води до намаляване на относителния риск за големи микроваскуларни събития с 14%, но това се дължи главно на намаляване на честотата на диабетната нефропатия с 21% - не води до значима полза по отношение на честотата на големите макроваскуларни инциденти (миокарден инфаркт и мозъчен инсулт) Д-р Диляна ЯНКОВА На уебсайт www.advance-trial.com/static/upload/PDF/Media_release_Jun08.pdf или www.advance-trial.com/static/html/virtual/contents.asp?P=41 може да прочетете PR статията на фирма Servier със заглавие: ADVANCE results go beyond existing evidence (Резултатите от ADVANCE надхвърлиха съществуващите доказателства) *Данните от ADVANCE не потвърдиха тенденцията за повишена смъртност сред пациентите на интензивен гликемичен контрол, установена от проучването ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes). Това изследване бе преустановено предсрочно през февруари 2008 година (след средно 3.5 години проследяване), тъй като в групата на интензивен гликемичен контрол бяха регистрирани повече смъртни случаи, отколкото в групата на стандартен контрол (за допълнителна информация: Интензивният гликемичен контрол не постигна добри резултати в ACCORD, Доктор D 2008, бр.1/пролет: 10-11 http://mbd.protos.bg). Популациите от пациенти, участвали в двете проучвания, се отличават, различни са прилаганите терапевтични стратегии, както и прицелните стойности на HbA1c. ACCORD е финансирано от National Heart, Lung and Blood Institute на САЩ. В сравнение с ADVANCE, в ACCORD са участвали пациенти само от САЩ, със затлъстяване (средна стойност на BMI 32 kg/m2 спрямо съответно 28 kg/m2) и високи изходни нива на кръвната глюкоза, с изявено сърдечносъдово заболяване или множествени сърдечносъдови рискови фактори в допълнение на дългогодишен диабет тип 2 (средна продължителност над 10 години). Прилагана е била комбинирана терапия с различни противодиабетни средства за постигане на прицелни стойности на HbA1c <6% за разлика от базирания на gliclazide MR (Diaprel MR на Sevier) режим в ADVANCE и по-високите прицелни нива на HbA1c </=6.5%. Резултатите и от двете проучвания ACCORD и ADVANCЕ не посочиха значимо понижаване на честотата на големите макроваскуларни събития в групите на интензивен гликемичен контрол. В ADVANCЕ бе отчетена лека тенденция към понижаване на относителния риск за големи макроваскуларни инциденти, но разликата е статистически недостоверна в сравнение с групата на стандартен гликемичен контрол. В този смисъл, данните от тези две мащабни изследвания на диабет тип 2 са разочароващи за кардиолозите. Използвани източници: 1. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572 http://content.nejm.org 2. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial). Lancet 2007, 370 (9590): 829-40 www.thelancet.com