Алдостеронов антагонизъм



01/07/2008
Алдостеронът е ключов сърдечносъдов хормон с увреждащи ефекти, които надхвърлят тези на ангиотензин II. Много от тези нежелани действия са сходни на отключваните от хипергликемията... Ако това предположение бъде потвърдено от допълнителни изследвания, то алдостероновите антагонисти могат да се превърнат в нова терапия за първична превенция на сърдечносъдовите заболявания при диабет тип 2. Все повече са доказателствата за ролята на алдостерона като рисков фактор за сърдечносъдови и бъбречни заболявания при пациенти с диабет тип 2. Предварителни резултати от проучвания предполагат благоприятни ефекти върху тези системи чрез блокиране на действието на алдостерона с алдостероновите антагонисти*. Едва през последните 10 години се натрупаха данни, че алдостеронът действа не само на класическия прицелен орган – бъбреците, но има и извънбъбречни ефекти в тъкани с локална продукция на хормона. Ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS) е дългогодишна фармакологична цел в контрола на артериалното налягане и все повече и в лечението на сърдечната недостатъчност, миокардния инфаркт, нефропатията и диабета (1). Повечето от клиничните проучвания, насочени към изследване на RAAS, са фокусирани върху ангиотензин-конвертиращите ензимни (АСЕ) инхибитори или ангиотензин II рецепторните блокери (ARB). Непълното блокиране на RAAS от АСЕ инхибиторите и ARB може да обясни частично високата смъртност при пациенти със сърдечна недостатъчност (СН) и диабет тип 2. Възможните обяснения за това непълно блокиране са две: - ангиотензин II може да се произвежда от независими от ангиотензин-конвертиращия ензим (не-АСЕ) метаболитни пътища и съответно да води до незасегната от АСЕ инхибирането продукция на алдостерон - алдостерон-понижаващият ефект на АСЕ инхибиторите и ARB не се запазва трайно. Първоначално, нивата на алдостерона се понижават под изходната си стойност в резултат на терапията, но постепенно (след две седмици до един месец) започват да се нормализират - феномен на “алдостероново бягство”. Въпреки лечението с инхибитори на ренин-ангиотензиновата система, нивата на алдостерон нарастват прогресивно при СН, като феноменът се свързва с неблагоприятни крайни резултати. Захарният диабет е колкото метаболитно, толкова и съдово заболяване, и в резултат на това повечето пациенти с диабет умират от сърдечносъдови заболявания. Хипергликемията допринася за макроваскуларните увреждания, но редица данни показват, че съдовото заболяване не може да бъде избегнато само чрез контрол на хипергликемията. Установено е също така, че стриктният контрол на артериалното кръвно налягане намалява макроваскуларните усложнения при диабет тип 2. RAAS упражнява контрол върху артериалното налягане (АН) и обмяната на натрий, като нейна основна цел е да компенсира хипоперфузията в отделните органи. Крайните продукти на RAAS са ангиотензин II и алдостерон. Активацията на RAAS се осъществява от ензима ренин, освобождаван от юкстагломеруларните клетки в бъбреците. Ренинът катализира превръщането на ангиотензиногена, произвеждан от черния дроб, в неактивния пептид ангиотензин I. ACE катализира превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II, който е ключов медиатор в циркулаторната хомеостаза. Увреждащите действия на ангиотензин II се осигуряват от ангиотензин рецепторите тип 1. Тези ефекти включват: синтез на алдостерон, вазоконстрикция, пролиферация на съдовите гладкомускулни клетки, хипертрофия на сърдечния мускул, реабсорбция на натрий и активиране на симпатиковата нервна система. Ангиотензин II предизвиква директна вазоконстрикция, стимулира отделянето на катехоламини от надбъбречната медула, повишава централно-медиираната симпатикова активност и стимулира отделянето на алдостерон. Алдостеронът е минералкортикоиден хормон, синтезиран в надбъбречния кортекс и освобождаван в отговор на ангиотензин II. Стимулира реабсорбцията на натрий в бъбреците, като индуцира синтеза на протеини, изграждащи Na/K АТР-зависимата помпа в кортикалните събирателни каналчета на бъбреците. Крайният ефект е задръжка на натрий и вода, и екскреция на калий. Проучвания в човешки тъканни култури показаха, че алдостероновата синтаза, ензим участващ в последния етап от биосинтеза на този хормон, се експресира в сърцето, кръвоносните тъкани и мозъка. Това предполага, че алдостеронът се продуцира локално от тези тъкани, които експресират също минералкортикоидни рецептори. Този неврохуморален отговор при бъбречна хипоперфузия повишава камерното преднатоварване, миокардния контрактилитет и сърдечната честота, което води до първоначално подобрение на перфузията и компенсиране на симптомите на СН. Механизми, които забавят проявата на клинични симптоми, водят до миокардно ремоделиране и влошаване на камерната функция (2). Ангиотензин-II хиперадренергичното хипералдостероново състояние може допълнително да влоши симптомите на СН. Неврохормоналната патология при СН има значимо участие за прогресивния ход на заболяването и свързаните с него заболеваемост и смъртност. В допълнение на ефектите върху електролитния баланс в бъбреците, алдостерон промотира разнообразни ефекти в различните прицелни тъкани: - сърце - миокардна фиброза, хипертрофия, нарушена систолна и диастолна функция - съдов ендотел – намалена продукция на азотен окис (NO), понижена ендотел-зависима вазодилатация (водещи до ендотелна дисфункция), повишена адхезия на тромбоцити и левкоцити - съдови гладкомускулни клетки – ремоделиране, понижена релаксация, повишено възпаление - мозък – повишенa активация на симпатиковата нервна система и инхибиране на парасимпатиковата нервна система - автономна нервна система - намалена вариабилност на сърдечната честота (RR интервала), удължаване на QT интервала - гломерули – повишаване на екстрацелуларния матрикс Алдостерон и сърдечносъдови заболявания при диабет Диабетът се асоциира с увеличена честота на миокардна фиброза и левокамерна хипертрофия дори при липса на артериална хипертония. Хипергликемията води до стимулиране на съединителнотъканни растежни фактори и до образуване на повече гликирани продукти в екстрацелуларния матрикс, което индуцира образуването на колаген и развитието на фиброза в интерстициума на сърцето при диабетици. Патологията на алдостерон-индуцираната миокардна фиброза е комплексна и все още не напълно изяснена. Алдостеронът води до дозозависим синтез на колаген от сърдечните фибробласти при опитни животни. Смята се, че фиброзата е резултат от възстановителните процеси след миокардна некроза. Алдостеронът е способен да индуцира сърдечна фиброза чрез стимулация на колагена и ускоряване на пролиферацията на фибробласти in vivo. Този хормон играе по-важна роля в увреждането на коронарните съдове от ангиотензин II (Ang II), като увеличава количеството и плътността на ангиотензин II рецепторните подтипове 1 (АТ1). Високи дози losartan (AT1-рецепторен антагонист) намалява индуцираната от алдостерона фиброза. RALES е първото проучване, което оценява ефектите на алдостеронов антагонист върху заболеваемостта и смъртността при пациенти с умерена до тежка степен на СН. Резултатите от него показват значимо по-ниска смъртност с 30% при лечение със spironolactone в сравнение с плацебо за период от 24 месеца (35 срещу 46% съответно, р<0.001), главно поради намаление на фаталните изходи от прогресивна СН и внезапна сърдечна смърт. Регистрирано е сигнификантно подобрение и във функционалния клас в групата със spironolactone – при 41% срещу 33% в плацебо групата (р<0.001). Данни от различни проучвания сочат, че spironolactone намалява маркерите на миокардна фиброза при пациенти с диабет и левокамерна хипертрофия. Eplerenone е изследван в по-малка степен от spironolactone. При опитни животни медикаментът намалява миокардната хипертрофия, маркерите за възпалителен процес в коронарните артерии и миокардната некроза. Води до превенция на прогресията на левокамерната дисфункция и намалява ремоделирането при сърдечна недостатъчност. EPHESUS е второто голямо проучване за оценка на влиянието на алдостеронов антагонист върху преживяемостта при пациенти със СН и скорошен миокарден инфаркт. След период на проследяване от 16 месеца, резултатите показват намалена смъртност в групата с eplerenone (14.4% срещу 16.7% в плацебо групата, р=0.008). Интересен факт от това проучване е, че алдостероновият антагонист постига най-благоприятен ефект при пациентите с артериална хипертония. Популацията с диабет тип 2 и артериална хипертония обичайно има инсулинова резистентност. Тъй като инсулинът увеличава освобождаването на алдостерон от надбъбрека, то хиперинсулинемията се свързва с влошаване на контрола върху артериалното налягане при диабетици. Артериалната хипертония при диабет 2 се характеризира с редуциране на NO-медиираната вазорелаксация, намаляване на барорефлексната чувствителност и повишаване на симпатиковата активност - нарушения, за които съдейства алдостеронът. Алдостеронът участва и в съдовия растеж и ремоделиране, като много от въздействията му са подобни на тези, промотирани от хипергликемията и другите метаболитни нарушения, свързани с диабета. Той увеличава протеиновата синтеза, възпалението, фиброзата, като увеличава тирозин фосфорилацията, инозитол фосфатната активация и Na/H обмена. Диабетът е заболяване, свързано с повишен риск за внезапна сърдечна смърт. Удълженият QT интервал се смята за допълнителен прогностичен фактор за сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност при диабетици с артериална хипертония. Алдостеронът води до удължаване на QT интервала и намаляване на вариабилността на сърдечната честота (RR интервалите). Пациентите с диабет имат намалена вариабилност на RR (маркер за автономна дисфункция), което ги излага на повишен риск за внезапна сърдечна смърт. Намаляването на смъртността при пациенти със СН, постигнато от spironolactone в проучването RALES, вероятно се дължи на подобряването на ендотелната функция, редукцията на миокардната фиброза, скъсяването на удължения QT интервал и подобряването на автономния баланс (подобрена вариабилност на сърдечната честота и намален риск за камерни аритмии). Алдостерон, албуминурия и диабетна нефросклероза Промяната в гломерулната филтрация (ГФ) и в екскрецията на албумин в урината при диабет тип 2 се дължи на изменения в целостта на базалната мембрана, разрастването на мезангиума и увеличаване на броя склерозирани гломерули (3). Акумулирането на екстрацелуларния матрикс води до увеличаване на протеинурията чрез загубата на подоцити, което предизвиква проксимално тубулно увреждане и обструкция с намаляване на ГФ. Тъй като при голяма част от хората с диабет микроалбуминурията прогресира до макроалбуминурия (изявена нефропатия), то при всички пациенти с персистираща микроалбуминурия или с по-напреднали стадии на нефропатия се препоръчва инхибиция на RAАS с ACE инхибитори или ARB. Прилагането на ACE инхибиторите при диабет тип 1 и микроалбуминурия или на ARB при диабет тип 2 и макроалбуминурия намалява размера на протеинурията и забавя загубата на бъбречната функция. ARB са предпочитан избор при диабет тип 2 и левокамерна хипертрофия и/или микро-, или макроалбуминурия, както и при случаите на индуцирана кашлица от лечението с АСЕ инхибитори. Смята се, че локалната продукция на алдостерон от бъбречните мезангиални клетки играе ключова роля за появата и прогресията на диабетната нефропатия (ДН). Приложението на spironolactone се свързва с допълнително намаляване на албуминурията и артериалното налягане при ДН, показват резултатите от две проучвания със сходна методика, проведени при пациенти с диабет тип 1 (n=20) и диабет тип 2 (n=21). Данните от тези изследвания сочат обаче, че медикаментът може да доведе до краткосрочно понижаване на ГФ, като някои болни развиват и значима хиперкалиемия. Spironolactone трябва да се прилага с голямо внимание при пациенти с ДН. Той повишава опасността от хиперкалиемия, особено ако се използва в комбинация с AСЕ инхибиторите или ARB. Намаляването на албуминурията може да се дължи и на постиганото от медикамента понижаване на артериалното налягане. Съществуват прилики между структурата и функцията на бъбречните гломерули и тези на съдовете. Реналните мезангиални клетки са модифицирани гладкомускулни съдови клетки (vascular smooth muscle cells - VSMC), произхождащи от прогениторна, мезенхимна, клетъчна линия. Подобно на гладкомускулните клетки, тези клетки продуцират растежни фактори (Ang II, IGF, цитокини) и NO. Патофизиологичните промени, които характеризират гломерулосклерозата са паралелни с тези на атеросклерозата и включват мезангиална-клетъчна пролиферация/хипертрофия, акумулация на пенести клетки, нарастване на екстрацелуларния матрикс и аморфното вещество, възпаление и развитие на склероза. Всички тези промени водят до матриксно разрастване, базиращо се на мембранни нарушения и загуба на мембранната селективност, в следствие на което се развива протеинурия. Микроалбуминурията се свързва с ендотелната дисфункция и повишения оксидативен стрес, с възпалението, повишеното систолно налягане и дислипидемията (компоненти на кардиометаболитния синдром при диабет 2). Съществуват експериментални данни, че алдостеронът води до развитието на нефросклероза и ренална фиброза в животински модели с диабет и хипертония. Резултати от проучване показаха, че прилагането на алдостероновия антагонист eplerenone води до увеличаване на ефектите на enalapril за намаляване на албуминурията при диабетици. В него за период от 24 седмици са сравнявани реналните и антихипертензивни ефекти от прилагането на eplerenone, enalapril и комбинирана терапия при хипертензивни пациенти с диабет 2 и протеинурия. Eplerenone има антипротеинуричен ефект, подобен на enalapril, като комбинираното лечение с двата медикамента допълнително намалява загубата на белтък с урината, по начин, който е независим от антихипертензивния ефект на комбинираната терапия. Хиперкалиемия, индуцирана от алдостероновите антагонисти Хиперкалиемията е отдавна установен неблагоприятен страничен ефект на spironolactone и eplerenone. Обикновено симптомите започват с мускулна слабост, като успоредно с повишаване на серумния калий се наблюдават мускулни фасцикулации, отпадналост, гадене и крампи. Развиват се проводни нарушения, започващи с високи Т-вълни при нива на калий от 5.5-6.0 mmol/l. При по-нататъшно повишение се удължават PR интервалът и QRS комплексът; развиват се животозастрашаваща камерна фибрилация и асистолия. В големите клинични проучвания с алдостеронови антагонисти при СН са описани дозозависими увеличения на серумния калий. В RALES концентрацията на калия се е увеличила с 0.3 mmol/l в групата със spironolactone, докато в плацебо групата не е наблюдавана такава промяна (р6.0 mmol/l). При дозировки от 25 mg/ден хиперкалиемия са имали 13% от изследваните; при доза 50 и 75 mg/ден – 20 и 24% съответно. В EPHESUS, калиевата концентрация се е увеличила с 0.3 mmol/l в групата с eplerenone срещу 0.2 mmol/l в плацебо групата; тежка хиперкалиемия е имало при 5.5% от пациентите с eplerenone срещу 3.9% в контролната група. Рискови фактори за развитието на тежка хиперкалиемия при приложението на алдостеронови антагонисти за лечение на СН са бъбречна недостатъчност, диабет, тежка сърдечна недостатъчност, напреднала възраст и съпътстваща терапия с АСЕ инхибитори и ARB. Неблагоприятни ендокринни ефекти Антиандрогенният ефект на spironolactone води до гинекомастия, мастодиния, загуба на либидо, импотентност и нарушения в менструацията. Eplerenone е разработен като селективен алдостеронов антагонист с цел избягване на тези нежелани странични ефекти. Д-р Камелия ПАВЛОВА * Алдостеронови антагонисти: - spironolactone е неселективен компетитивен антагонист на алдостероновите рецептори. Той антагонизира рецепторите за андрогени, глюкокортикоиди и прогестерон. Метаболизира се бързо и в голяма степен до активни метаболити, което допринася за алдостероновата инхибиция. Въпреки че плазменият полуживот на spironolactone е 1.4 часа, полуживотът на метаболитите му варира от 14 до 22 часа. Приемът на храна увеличава бионаличността на spironolactone със 100%. Дозите на медикамента трябва да се редуцират при възрастни пациенти. - еplerenone е селективен алдостеронов антагонист, производно на spironolactone. Абсорбира се добре при перорално приложение с 67% бионаличност и пикова плазмена концентрация след 1.5 часа, като бионаличността (за разлика от spironolactone) не зависи от приема на храна. Eplerenone се метаболизира от цитохром Р450 изоензим 3A4 (CYP 450 3A4) до неактивни метаболити. Концентрациите на медикамента могат да се повишат при прием на инхибитора на CYP 450 3A4 ketoconazole, което налага корекция на дозата. Метаболизмът на eplerenone се влияе от напреднала възраст, бъбречни и чернодробни нарушения, и СН. Такива пациенти е необходимо да се проследяват по-често за хиперкалиемия. Eplerenone се елиминира с урината (67%) и фецеса (32%), като елиминационният полуживот е 4-6 часа. Около 50% от медикамента се свързват с плазмените протеини. Има минимална активност срещу андрогенни, глюкокортикоидни и прогестеронови рецептори. Eplerenone (въз основа на данните от EPHESUS) е показан като допълнение към стандартното лечение, включващо бета-блокери за намаляване на риска за сърдечносъдова смъртност и заболеваемост при стабилни пациенти с левокамерна дисфункция (ЛК фракция на изтласкване от 40%) и клинични данни за сърдечна недостатъчност след скорошен миокарден инфаркт. Акроними на проучвания: RALES – Randomised Aldactone Evaluation Study EPHESUS – Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival study Използвани източници: 1. Swaminathan K., Davies J., Struthers A. Aldosterone antagonism in type 2 diabetes mellitus. A new therapeutic approach to diabetic macrovascular disease? Br J Diabetes Vasc Dis. 2008; 8:16-19 www.bjdvd.co.uk 2. Траянов И. Алдостеронови антагонисти при сърдечна недостатъчност. MD 2006; Бр.3 (май) http://mbd.protos.bg 3. Samy I., Sowers r. et al. Aldosterone Function in Diabetes Mellitus: Effects on Cardiovascular and Renal Disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88:516-523 http://jcem.endojournals.org