Тиазолидиндиони и тяхната безопастност



01/05/2008
Сензационен негативен резултат от мета-анализ се оказва статистически неточен и повдига въпроса за обективността на авторите му Rosiglitazone бe свързан с повишен риск за миокарден инфаркт (МИ) с 43% и за смърт, причинена от сърдечносъдово заболяване, с 64%, според публикуван през 2007 година мета-анализ на Nissen и Wolski върху 42 клинични проучвания (повечето от които сравняващи медикамента с плацебо) с участието на 27 847 пациенти с диабет тип 2, но други научни екипи доказаха, че анализът има много пропуски, неточности и не е добросъвестно проведен, което подлага на съмнение изводите на неговите автори (1). Негативните резултати от този мета-анализ провокираха много дебати и притеснения за профила на безопастност на rosiglitazone и изобщо на този клас антидиабетни средства – тиазолидиндионите (TZD). Европейската лекарствена агенция (EMEA) промени лекарственото упътване на rosiglitazone, препоръчвайки при болни с ИБС, медикаментът да се прилага след внимателна преценка на индивидуалния риск, а FDA изиска от фирмата производител GlaxoSmithKline (GSK) да проведе ново дългосрочно проучване, което да оцени сърдечносъдовата безопасност на rosiglitazone (Avandia). Последва подробно разглеждане на резултатите от направения мета-анализ и се установиха редица неточности и ограничения в начина на провеждането и при анализирането на резултатите, които повдигат много сериозни въпроси за обективността на авторите му: 1. Мета-анализът не е базиран на данните от всички проучвания, които изследват кардиоваскуларните ефекти на rosiglitazone, а само на тези, в които са възникнали сърдечносъдови инциденти (шест от 48 рандомизирани проучвания са изключени поради липсата на сърдечносъдови събития, въпреки че отговарят на критериите за оценка – наличие на контролна група за сравнение и най-малко 24 седмици прием на медикамента). 2. Въпреки че авторите подчертават липсата на статистическа хетерогенност на включените в анализа проучвания, в действителност има значима клинична разнородност на популациите участвали пациенти (недиабетици, предиабетици, диабетици, със/без застойна сърдечна недостатъчност), на дизайна на протоколите (различни по размер и продължителност проучвания) и прилаганите терапевтични режими. Нещо повече, в анализа е включено едно проучване при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност (СН), при която прилагането на rosiglitazone е поначало противопоказано, като данните от него показват най-висока честота на сърдечносъдови инциденти (пет случая с МИ и три със ССЗ в групата на терапия с медикамента в сравнение с два случая на МИ и два на ССЗ при контролите). Изключването на това проучване от анализа би довело до промяна в крайните резултати (липса на статистически значимо съотношение на вероятностите за МИ). 3. Повечето от проучванията не са замислени с първична крайна цел сърдечносъдови инциденти, поради което те не са оценявани по стандартизиран начин и крият потенциална грешна класификация. Не са докладвани други инциденти като инсулти или смърт от несърдечносъдов произход, което затруднява оценката на общата смъртност, липсва информация дали един и същи пациент не е участвал в повече от едно проучване. Всичко това може да окаже влияние върху резултатите, особено като се има предвид и общият малък брой на възникнали сърдечносъдови събития. 4. Данните са изключително разнородни, от една страна поради относително кратката продължителност на проследяванията (средно 24-52 седмици), от друга - поради участието на относително нискорискова популация (с изключение на посоченото в точка 2 проучване). В четири от проучванията не са докладвани изобщо случаи с МИ, а 19 - не е съобщено за нито едно ССЗ (проучвания с нулеви събития) както в групите на активно лечение, така и при контролите. В голям брой от изследванията не са възникнали инциденти и в двете групи (проучвания с нулеви събития): МИ – в 20 контролни групи и в шест на терапия с rosiglitazone; ССЗ – в 15 контролни и в две групи на активно лечение. В крайна сметка, в анализа са включени данни от само 12 проучвания с докладвани случаи на МИ, и шест - с докладвани случаи на ССЗ (и в двете групи), а не от 42 проучвания, както твърдят неговите автори. 5. Методологията, ползвана в мета-анализа, е непълна и е насочена главно срещу лечението с rosiglitazone. Авторите използват модела Peto, който дава неточни данни при непропорционалност между броя на участниците в двете групи (болните на терапия с rosiglitazone са два до три пъти повече отколкото са контролите) или при нарушен баланс на проучванията с нулеви събития (дисбалансът е в полза на контролните групи - 20:6 за МИ и 15:2 за ССЗ). Нулевите събития са показател за безопасност така, както възникналите събития са показател за риск. При непропорционалност в подкрепа на контролната група в проучванията, методът Peto неминуемо води до надценяване на риска в групата на активно лечение. Когато Diamond и сътр. реанализираха данните за rosiglitazone, коригираният анализ (без изключване на проучванията с нулеви събития) показа съотношение на вероятностите за СС инциденти при употребата на rosiglitazone близко до нула: „Рискът за негативен кардиоваскуларен резултат при пациенти с диабет, които приемат rosiglitazone, е неясен – той нито е понижен, нито е повишен”. Организирани бяха и няколко допълнителни анализи за оценка на кардиоваскуларния риск при употребата на rosiglitazone - The Integrated Clinical Trial (ICT) на GSK и мета-анализ под ръководството на американската FDA. Те се базират на 42 рандомизирани проучвания (28 от тях са от мета-анализа на Nissen и Wolski), със средна продължителност шест месеца с участието на общо 14 237 пациенти. В мета-анализите на GSK и FDA статистически значимо повишаване на риска при прилагане на rosiglitazone се установява единствено по отношение на коронарните исхемични събития, като резултатите на FDA са по-близки до тези на Diamond и сътр., отколкото до тези на Nissen и Wolski (за МИ - OR 1.25 и 1.26 спрямо съответно 1.43; за ССЗ – 1.04 и 1.17 спрямо съответно 1.64). Данните от различните мета-анализи са посочени в таблицата. Риск за странични сърдечносъдови събития, свързани с rosiglitazone Мета-анализите имат някои ограничения, поради което те невинаги могат да предоставят точна и надеждна информация за разлика от големите рандомизирани контролирани клинични проучвания. Мета-анализите служат най-добре като средство за създаване на хипотеза, а не като средство за нейната оценка. В подкрепа на това твърдение, междинен анализ на данните от проучването RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) не установи значими разлики между групата на rosiglitazone и контролната група по отношение на честотата на МИ и смъртността от сърдечносъдови причини. RECORD трябва да приключи през 2009, като неговата цел е да изследва сърдечносъдовия профил на медикамента. Като цяло, наличните данни за риск за миокардна исхемия, свързан с приложението на rosiglitazone, не са достатъчно убедителни. Резултатите от Cochrane Review и обсервационното Balanced Cohort Study също не позволяват да се направят окончателни изводи по отношение на връзката между rosiglitazone и повишения риск за МИ или ССЗ. Консултативният комитет на FDA за ендокринни и метаболитни медикаменти реши през юли 2007 година, че rosiglitazone остава на фармацевтичния пазар (22:1 гласа), но след дълга дискусия заключи, че приложението му е свързано с повишен риск за миокардна исхемия (20:3 гласа) в сравнение с плацебо, metformin или сулфонилурейните препарати. Най-висок риск за исхемични сърдечни инциденти при употребата на rosiglitazone при пациентите с диабет тип 2 имат случаите с коронарна артериална болест или сърдечна недостатъчност, болните на продължителна терапия с нитрати или на комбинирано с инсулин лечение (прилагането на TZD с инсулин не е разрешено в ЕС поради повишения риск за задръжка на течности и влошаване на сърдечна недостатъчност). От двата глитазона, pioglitazone се свързва с по-благоприятен ефект върху липидния профил при хора с диабет тип 2 и дислипидемия (понижава триглицеридите и увеличава HDL-холестерола) в сравнение с rosiglitazone (увеличава LDL-холестерола, не оказва влияние върху триглицеридите и повишава по-леко HDL-холестерола). Клиничното значение на тези различни промени в липидните показатели при прилагане на двете лекарства е неизвестно. Това повдига въпросът дали ползите и рисковете от TZD са клас-специфични или лекарствено-специфични? В проучването PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events), pioglitazone бе свързан със статистически незначимо намаляване на сърдечносъдовите инциденти (първичен краен показател за оценка), но със сигнификантно редуциране на вторичния композитен показател от обща смъртност, нефатален МИ и инсулт. Сходното намаляване на смъртността от всички причини при индиректно сравняване на данните за двата TZD (OR 0.92 спрямо OR 0.90 при rosiglitazone) повдига обаче въпросът дали действително pioglitazone има по-добър профил на безопасност. Връзката на глитазоните с повишения риск за застойна СН е доказана в редица проучвания. Тези медикаменти са противопоказани за прилагане при пациенти със застойна СН функционален клас III или IV по NYHA (класификация на New York Heart Association). Отговорният за това механизъм не е много добре установен, но се смята, че причината се дължи на задръжката на течности и увеличаването на плазмения обем в следствие на приема на TZD. Мета-анализ (Lago и сътр.) на седем двойно-слепи проучвания, в които са участвали пациенти с преддиабет и диабет тип 2, показа 1.71 пъти по-висока честота на конгестивна СН при лекуваните с TZD (2.18 пъти при получавалите rosiglitazone и 1.32 пъти при тези на prioglitazone, като разликата не е статистически достоверна) в сравнение с останалите участници (214 случаи при терапия с TZD и 146 случаи при контролите) (2). Независимо от това, сърдечносъдовата смъртност не е била по-висока при лекуваните с rosiglitazone или с pioglitazone (относителен риск 0.93). Двата глитазона трябва да се предписват внимателно при пациенти с риск или с данни за застойна сърдечна недостатъчност – в лекарствените им инструкции бе добавено заградено в черна рамка предупреждение в това отношение. Те водят до задръжка на течности и увеличават около два пъти риска за застойна СН. Данни от публикувано наскоро проучване показаха, че rosiglitazone няма нежелан ефект върху систолната или диастолната левокамерна функция при пациенти с диабет тип 2 и СН ФК I-II по NYHA, независимо от наддаването на тегло и появата на отоци (3). Това повдигна и следващия въпрос дали задръжката на течности, свързана с TZD, е прогностично доброкачествена или вредна, както и дали тези случаи трябва да бъдат класифицирани като задръжка на течности/отоци или като изострена застойна СН? Rosiglitazone, но вероятно не и pioglitazone, може би е свързан с повишен риск за миокарден инфаркт, въпреки че данните в тази област не са окончателни и достатъчно убедителни, се подчертава в ревизираните обединени указания на Американската диабетна асоциация (ADA) и на Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD). В алгоритъма на двете организации за лечение на хипергликемията при диабет тип 2, двата тиазолидиндиона остават като една от трите възможности за втора линия терапия - предимството на този клас е, че причинява по-малко хипогликемии от останалите две алтернативи на втори избор (СУП или базален инсулин). Само директно сравнение на двата тиазолидиндиона в проспективно рандомизирано клинично проучване може да отговори дали между тях има важни клинични различия. Д-р Камелия ПАВЛОВА За допълнителна информация (http://mbd.protos.bg): Нови дебати за тиазолидиндионите. MD 2008, бр. 1/февруари: 13 Ревизия на алгоритъма за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. Доктор Д 2007, бр.4/зима: 6-8 Rosiglitazone свързан с повишен риск за миокардна исхемия. Доктор Д 2007, бр.4/зима: 32-34 Сърдечносъдовият риск на rosiglitazone e сравним с този на стандартните перорални антидиабетни средства. Доктор Д 2007, бр.2/лято: 6-8 Тиазолидиндионите могат да влошават сърдечната недостатъчност. MD 2007, бр. 6/септември Междинен анализ на RECORD не потвърди опасенията за сърдечносъдовия профил на безопасност на rosiglitazone. MD 2007, бр. 4/юни Използвани източници: 1. Kaul S., Diamond G. Have the risks of rosiglitazone been exaggerated? Future Cardiol. 2008;4:9-13 www.futuremedicine.com/doi/abs/10.2217/14796678.4.1.9 2. Lago R., Singh P., Nesto R. et al. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials. The Lancet 2007; 370:1129-1136 www.thelancet.com 3. Dargle H., Hildebrandt P., Riegger G. et al. A randomized, placebo-controlled trial assessing the effects or rosiglitazone on echocardiographic function and cardiac status in type 2 diabetic patients with New York Heart Association functional class I or II heart failure. J Am Coll Cardiol 2007, 49: 1696-1704 www.sciencedirect.com/science/journal/07351097