Тиазолидиндиони и диабетна нефропатия



01/05/2008
Протективните за бъбреците ефекти се дължат на благоприятни хемодинамични, антиинфламаторни и антипролиферативни действия Тиазолидиндионите (TZD, глитазоните), които са синтетични лиганди на PPAR-gamma рецепторите, имат благоприятни ефекти върху реналната хемодинамика, системното възпаление и протеинурията при пациенти с диабетна нефропатия, които са независими от тяхното глюкозопонижаващо действие, смятат авторите на обзорна статия, публикувана през февруари в списание Nephrology (1). Диабет тип 2 е най-честата причина за хронична бъбречна недостатъчност в света. Поради това, потенциалните благоприятни ефекти на TZD (агонисти на PPAR-gamma рецепторите) върху бъбречната функция при диабет тип 2 са обект на изследвания. In vivo проучвания показаха, че тиазолидиндионите потискат пролиферацията, хипертрофията на интимата и миграцията на съдовите гладкомускулни клетки, като тези средства редуцират екскрецията на албумин в урината при пациенти с микроалбуминурия и понижават серумните нива на колаген тип IV. Ранните стадии на диабетната нефропатия се характеризират с увеличаване на бъбречните размери, гломерулна хиперфилтрация и албуминурия. Причините за това са комплексни – капилярна и ендотелна дисфункция вследствие на хипергликемията, задебеляване на гломерулната базална мембрана и пролиферация на мезангиума. Диабетната нефропатия се развива в два стадия: - микроалбуминурия = начална нефропатия (уринна екскреция на албумин – UAE >/=20 mcg/min или >/=30 mg/24 часа) - макроалбуминурия = изявена нефропатия = клинична албуминурия (UAE >/=200 mcg/min или >/=300 mg/24 часа) При диагностицирането на диабет тип 2, 18% от пациентите имат микроалбуминурия и 3% - макроалбуминурия, показаха данни от 20-годишното проспективно проучване UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Кумулативната честота на диабетната нефропатия, дефинирана като креатининов клирънс (скорост на ГФ) 300 mg/24 часа и/или терминална бъбречна недостатъчност (необходимост от диализа или бъбречна трансплантация) е 49% за 12 години. Мултивариантен модел показа, че мъжкият пол, пушенето, гликемичният контрол, систолното артериално налягане и давността на диабета определят 92% от риска за диабетна нефропатия. Петгодишно проследяване на пациенти с диабет тип 2 посочи, че в групата с нормоалбуминурия умират 8% спрямо 16% от тези с микроалбуминурия и 35% от случаите с макроалбуминурия. Забавянето на прогресията на микроалбуминурията в изявена нефропатия и запазването на бъбречната функция са важна цел на лечението при тази популация. PPAR* са ядрени рецептори, активирани от мастните киселини и произхождащите от тях ейкозаноиди. Подтипът alpha се експресират главно върху тъкани с активен мастен метаболизъм (черен дроб, кафява мастна тъкан, бъбреци, сърце и скелетна мускулатура), докато gamma (варианти gamma 1 и 2) са локализирани най-вече в бялата и кафявата мастна тъкан и в черния дроб, и в по-малка степен - в сърдечната и скелетна мускулатура. PPAR gamma и alpha се срещат предимно в съдовия ендотел и гладката мускулатура, както и в макрофагите/пенестите клетки. Подтипът delta е разпространен в повечето тъкани – смята се, че тези рецептори участват в контрола на липидния и глюкозния метаболизъм, и в енергийния баланс, поради което представляват фармакологична цел за лечение на затлъстяването и на инсулиновата резистентност. В бъбреците PPAR- alpha се експресират главно в проксималните тубули и медуларната асцендентна част на бримката на Хенле, а PPAR-gamma - в реналния кортекс, медулата, събирателните каналчета и гломерулите. Хемодинамични ефекти Някои от бъбречните протективни ефекти на TZD са медиирани от техните благоприятни хемодинамични действия. PPAR-gamma агонистите намаляват артериалното кръвно налягане при хора със затлъстяване и диабет, както и при плъхове-модели на затлъстяване. Те водят до понижаване на кръвното налягане както при хипертензивни, така и при нормотензивни пациенти с диабет тип 2. Някои данни свързват rosiglitazone със съдоразширяващ ефект върху еферентните артериоли при плъхове. Други изпитвания при животни посочват, че PPAR-gamma лигандите водят до повишаване на продукцията на азотен окис (NO). Терапията с rosiglitazone подобрява гломерулната хиперфилтрация, реналната ендотелна дисфункция и микроалбуминурията при начална диабетна нефропатия при пациенти с диабет 2, показват резултатите от проучване на Pistrosch и сътр. (2) за ефектите на тиазолидиндиона върху хемодинамиката и ендотелната функция на бъбречно ниво. Приложението на rosiglitazone води до редукция на албуминурията при тези болни с 60%, като е била установена корелация между намаляването на албуминовата екскреция в урината (UAE) и подобряването на реналната функция. Сходно, добавянето на rosiglitazone към терапията с glyburide (glibenclamide) бе свързано със сигнификантно намаление на UAE при пациенти с диабет тип 2 и артериална хипертония в проучване на Sarafidis и сътр. Този ефект корелира отрицателно с промените на инсулиновата чувствителност и положително с промените в систолното и диастолното налягане. Доказан факт е, че TZD намаляват UAE не само при плъхове-модели на затлъстяване и диабет, но и при хора с диабет тип 2. Въпреки че индуцираната от TZD редукция на UAE е по-скоро следствие отколкото причина за ренопротективния ефект на тези медикаменти, това тяхно свойство допринася за наблюдаваните дълготрайни ползи при пациентите с диабетно бъбречно заболяване. Комбинираното лечение с rosiglitazone и metformin се придружава от значимо понижаване на 24-часовото амбулаторно артериално налягане (систолно и диастолно), както и от много по-изразено намаляване на микроалбуминурията в сравнение с комбинираната терапия с glyburide и metformin при пациенти с диабет тип 2 и микроалбуминурия (3). Вероятни механизми, които участват в индуцираните от PPAR-gamma агонистите хемодинамични ефекти, са: - намаляване на инсулиновата резистентност - директна вазодилатация посредством повлияване на PPAR-gamma рецепторите в ендотела и съдовата гладка мускулатура - увеличена продукция на азотен окис (NO), която отчасти се дължи на понижаване на нивата на асиметричния диметиларгинин - увеличена абсорбция на соли и вода в медуларните събирателни каналчета чрез увеличаване на реналната експресия на alpha-1 подтип на Na-K-ATPаза, на буметанид-чувствителния Na-K-2CL кo-транспортер (NKCC2), на ендотелната NO синтаза и на други субстанции (NHE3, аквапорини 2 и 3) Антиинфламаторни и антипролиферативни ефекти Другият важен механизъм за бъбречнопротективен ефект на PPAR-gamma агонистите е свързан с възпалителния процес. Стимулацията на PPAR-gamma рецепторите води до инхибиране на продукцията на инфламаторни цитокини от макрофагите. При лекувани с rosiglitazone плъхове и зайци - модели на диабет тип 2, бе установено понижаване на оксидативния стрес на бъбречно ниво и редуциране на експресията на фибронектин в гломерулните мезангиални клетки. Данни от друго сходно експериментално изследване показват намаляване на експресията на проинфламаторния транскрипционен фактор, наричан нуклеарен фактор (NF)-kappa betа, който участва на молекулярно ниво в процеса на възпаление. Промяната в гломерулната филтрация (ГФ) и в екскрецията на албумин в урината при диабет тип 2 се дължи на изменения в целостта на базалната мембрана, разрастването на мезангиума и на броя склерозирани гломерули. Акумулирането на екстрацелуларния матрикс води до увеличаване на протеинурията чрез загубата на подоцити, което предизвиква проксимално тубулно увреждане и обструкция с намаляване на ГФ. TZD инхибират клетъчния растеж и редуцират продукцията на екстрацелуларен матрикс от човешките бъбречни фибробласти посредством намалено образуване на колаген тип ІV и фибронектин и понижаване на активността на тъканния инхибитор на металопротеиназа (TIMP)-1, TIMP-2 и матриксната металопротеиназа (MMP)-9. Също така тези медикаменти инхибират мезангиалната пролиферация, индуцирана от съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) и произлизащия от тромбоцитите растежен фактор (PDGF), и подобряват мезангиалната контрактилна дисфункция. С-реактивният протеин (CRP) e важен маркер за системно възпаление и самостоятелен предиктор за появата на диабет и повишен сърдечносъдов риск. В 26-седмично проучване на 357 пациенти с диабет тип 2, rosiglitazone е довел до значимо понижаване на нивата на CRP (-26.8%, p<0.01) в сравнение с плацебо, като е редуцирал и матриксната металопротеиназа (MMP)-9 - маркер за стабилност на плаките. Rosiglitazone постига значимо в сравнение с плацебо намаление на редица маркери на ендотелно активиране и възпаление - Е-селектин, фактор на von Willebrand, фибриноген и CRP - и при популация без диабет, показаха данните от 12-седмично проучване на 84 пациенти с ангиографски доказана коронарна артериална болест. Между понижаването на CRP и фактора на von Willebrand и подобряването на инсулиновата чувствителност, оценено с HOMA (модел за определяне на метаболитната хомеостаза), е установена сигнификантна корелация. Ползи от TZD при диабетна нефропатия TZD вероятно имат протективен ефект за подоцитите в началните фази на диабетната нефропатия. Rosiglitazone, прилаган (в комбинация с инсулин) при пациенти с диабет тип 2 на терапия с перитонеална диализа, подобрява инсулиновата чувствителност и намалява възпалителния отговор - значимо понижаване на нивата на С-реактивния протеин в сравнение с контролната група, получавала терапия само с инсулин. В ранните стадии на диабетната нефропатия, TZD редуцират гломерулната хиперфилтрация, най-вероятно като инхибират диацилглицерол/протеин киназа С/екстрацелуларната сигнал-регулираща киназа (diacylglycerol/protein kinase C/extracellular signal-regulated kinase - DAG–PKC–ERK). Проучване на Yoshimoto и сътр. за ефектите на рioglitazone при плъхове-модели на затлъстяване и диабет установи, че медикаментът не само подобрява липидния и глюкозен метаболизъм, но понижава и артериалното налягане, протеинурията и предпазва от гломерулно увреждане, ренална артериолосклероза и задебеляване на медията на аортата. Тиазолидиндионът намалява значимо UAE след 12 седмици приложение и повишава нивото на ендотелната NO синтаза (еNOS) в гломерулните съдове в ранните стадии на диабетна нефропатия при пациенти с диабет тип 2. Тъй като NO e и естествен вазодилататор, увеличаването на неговото ниво може да обясни и понижаващия артериалното налягане ефект на pioglitazone. Терапията с pioglitazone при нормотензивни пациенти с диабет 2 и микроалбуминурия за период от една година води до значима редукция с 69% на UAE. Рандомизирано, отворено проучване на Agarwal и стр. сравни ефекта от лечението с glipizide и pioglitazone при 44 пациенти с диабет тип 2 и диабетна нефропатия за период от 16 седмици. В групата на терапия с glipizide е било установено повишаване на изходната протеинурия с 6%, докато при лекуваните с pioglitazone - намаляване със 7%, въпреки че разликата не е статистически значима. Терапията с rosiglitazone, но не и с glyburide, бе свързана в по-скорошно рандомизирано проучване (Bakris и сътр.) със значимо намаление на UAE за период от една година при пациенти с диабет тип 2. Антипротеинуричният ефект на тиазолидиндиона е наблюдаван при всички лекувани с него участници, а не само при случаите с микроалбуминурия. Намалението на UAE не корелира с промените в кръвната глюкоза на гладно и гликирания хемоглобин HbA1с, за разлика от силната зависимост с промените в 24-часовото систолно и диастолно артериално налягане. По-голямата част от пациентите в това проучване са били на терапия с АСЕ инхибитори или ангиотензин-рецепторни блокери (ARB), но не е било проведено директно сравняване на антипротеинуричния ефект на rosiglitazone с този на инхибиторите на ренин-ангиотензин-алдостероновата система. Тиазолидиндионите понижават експресията на протеина PAI-1 (инхибитор тип-1 на активатора на плазминогена) в човешки преадипоцити и адипоцити, а този протеин е добре установен инфламаторен маркер. В допълнение, медикаментите от този клас се свързват с намаление на ангиотензин ІІ-индуцираната PAI-1 експресия, което е един от предполагаемите механизми за редуциране на честотата на микроалбуминурията при диабетната нефропатия. Не е ясно дали TZD могат да имат роля за лечение на протеинурията при недиабетно бъбречно заболяване (данните в това отношение са много ограничени), но техният антипротеинуричен ефект при пациенти без диабет и без затлъстяване е незначителен в сравнение с този на АСЕ инхибиторите и ARB. TZD се свързват със задръжка на течности и появата на отоци. Това тяхно нежелано странично действие може да доведе до влошаване на застойната сърдечна недостатъчност. Необходими са допълнителни изследвания за изяснаване на точната рола на тези медикаменти при бъбречно и сърдечно заболяване. Тиазолидиндионите се свързват с благоприятни ефекти върху бъбреците, които са независими от тяхното глюкозопонижаващо действие, и могат да бъдат от полза при пациенти с диабет тип 2 и диабетна нефропатия. Д-р Камелия ПАВЛОВА *Активирането на PPARs води до формирането на хетеродимерни комплекси с ретиноид-X рецепторите (RXRs). Те се свързват с ДНК-последователности, наречени пероксизом пролифератор-отговорни елементи, активиращи или потискащи транскрипцията на таргетни гени. Освен по локализацията си, PPAR изоформите се различават и по своята селективност и сензитивност към лиганди, поради което стимулират и различни коактиваторни протеини – alpha рецепторите регулират мастната обмяна и оксидативните процеси, възпалението и съдовата функция, докато изоформата gamma контролира гени, участващи в поемането и складирането на свободните мастни киселини, в адипогенезата и в поддържането на глюкозната хомеостаза. Delta се свързват главно с възпалението при атеросклероза и липидната хомеостаза. PPAR gamma рецепторите са експресирани в различни тъкани, включително в бъбреците. За допълнителна информация: Диабетна нефропатия – диагноза, превенция и лечение. Доктор D 2005, бр.1, април http://mbd.protos.bg Rosiglitazone има антиинфламаторно действие. Доктор D 2005, бр.2, юли Използвани източници: 1. Szeto C., Kam-Tao Li P. Antiproteinuric and anti-inflammatory effects of thiazolidinedione. Nephrology 2008;13:53–57 www.blackwell-synergy.com/toc/nep/13/1 2. Pistrosch F., Herbrig K., Kindel B. et al. Rosiglitazone improves glomerular hyperfiltration, renal endothelial dysfunction, and microalbuminuria of incipient diabetic nephropathy in patients. Diabetes 2005; 54: 2206–11 http://diabetes.diabetesjournals.org 3. Ruilope L., Bakris G., McMorn S. et al. Rosiglitazone added to metformin reduces urinary albumin/creatinine ratio and ambulatory blood pressure in subjects with microalbuminuria and type 2 diabetes. 41st Annual Meeting of The European Association for the Study of Diabetes. Athens. September 2005, p779 A283 www.easd.org