Образни изследвания за оценка на лечението при пациенти с диабет



01/04/2008

Диабетът е независим рисков фактор за развитието на сърдечносъдова патология както на микросъдово, така и на макросъдово ниво.

Заболеваемостта и смъртността от исхемична болест на сърцето (ИБС) и мозъчносъдова болест (МСБ) са от два до четири пъти по-високи при пациентите с диабет, съпоставени с тези в общата популация.

Тези факти налагат много агресивно медикаментозно лечение на това метаболитно нарушение и внимателно проследяване на резултатите.

Прогресирането на атеросклеротичния процес може да бъде оценявано с помощта на инвазивни и неинвазивни образни техники и тази информация да се използва като обективен показател за ефективността на мерките за промяна на сърдечносъдовите рискови фактори и за степента на гликемичен контрол при болните с диабет.

Количествена коронарография и ендоваскуларна ехография

Важен етап в развитието на образните методики при проследяване на прогресията на атеросклеротичните плаки и ефективността на медикаментозната терапия е използването на комбинирани ангиографски изследвания на коронарните артерии, които визуализират промените в степента на съдовата обструкция.

Преобладаващата част от проучванията, обаче, са проведени в общата популация, като броят на диабетно болните е бил вариращ. Целта е била да се проследи ефективността на липидопонижаващите стратегии върху забавянето на атеросклеротичния процес.

Основните изводи са, че повлияването на естествената еволюция на атеросклеротичната плака, независимо от незначителните ангиографски промени, води до значително намаляване на честотата на сърдечносъдовите събития.

Количествена коронарна ангиография (Quantitative Coronary Angiography – QCA)

Тази образна техника е използвана в голямо клинично изпитване (DAIS) за установяване на ефективността на fenofibrate върху еволюцията на атеросклеротичните плаки в коронарните артерии при над 400 души с диабет тип 2 (средни нива на HbA1c 7.5%). Участниците са били рандомизирани на fenofibrate 200 mg дневно или плацебо.

Проведени са серия от QCA при започване на лечението и след среден период от 39.6 месеца. В края на проследяването, пациентите от терапевтичната група са показали значително по-малко процентно нарастване на диаметъра на стенотичната зона, съпоставени с контролите (2.11+0.594% спрямо 3.65+0.608%, p=0.02).

Анализът на данните предполага, че ефектът на fenofibrate може до голяма степен, но не и изцяло, да се обясни с действието на медикамента върху нивата на липопротеините и размера на частиците. Нарастването на атеросклеротичната плака е било преустановено при пациентите от терапевтичната група, при които са измерени и по-ниски стойности на общия холестерол и на LDL-C, триглицеридите и aполипопротеин-B, по-високи нива на HDL-C, както и съответните промени в размера на LDL-C и HDL-C частиците.

Ендоваскуларна ехография (Intravascular Ultrasound – IVUS)

Високата разделителна способност на IVUS определя методиката като една от най-точните при измерване на обема и визуализиране на структурата (поне теоретично) на атеросклеротичнита плака. Образната техника е била използвана в няколко проучвания в общата популация, но нито едно от тях не изследва проблема специфично при диабет.

Единствено при две изпитвания, които проследяват ефекта на агресивната липидопонижаваща терапия, са били включени и пациенти с диабет. В проучването REVERSAL, участниците (около 20% диабетно болни) са били рандомизирани на лечение с pravastatin 40 mg/ден или atorvastatin 80 mg/ден за период от 18 месеца.

При диабетиците, получавали pravastatin, е установено прогресиране на големината на атеросклеротичната плака (средно 3.2 mm3; p=0.03), докато при тези, подложени на по-интензивна терапия, е наблюдавано стабилизиране на обема (0.7 mm3 p=0.54).

Статистически значими резултати са били постигнати и в другото клинично изследване, ASTEROID, при което статините са били сравнени с плацебо. При болните с диабет (n=46), получавали интензивно лечение с rosuvastatin 40 mg/ден за 24 месеца, е установено значително намаляване на обема на плаката (средно -6.4 mm3 (-11.6 to -1.5); p<0.01).

Благоприятният ефект на статините върху плаката се дължи както от понижаване на нивата на LDL-C при повишаване на тези на HDL-C, така и на промяна в съотношението на аполипопротеините (apoB/apoA-1). Ето защо се счита, че не само размерът и броят на LDL-C натоварените частици, но и нивата на HDL-C модулират еволюцията на атеросклеротичния процес в коронарните артерии при популацията с диабет.

Оценка на рестенозата след стентиране на съдовете

Двете образни техники, QCA и IVUS, се прилагат при оценка на ефективността на различни терапевтични стратегии, приложени с цел намаляване на неоинтималната пролиферация след поставянето на стент на коронарните артерии.

Наличието на PPAR-gamma (peroxisome proliferator activated receptor gamma) рецептори в човешките ендотелни клетки, на съдови гладкомускулни клетки (vascular smooth muscle cells – VSMCs), на моноцити и макрофаги обяснява смисъла на използването на тиазолидиндионите (ТZD, PPAR-gamma агонисти) в профилактиката на рестенозата.

В експериментални животински модели, активирането на PRAP-gamma потиска пролиферацията на ендотелните и гладкомускулните клетки, индуцирана от растежните фактори и блокира миграцията на моноцити.

В наскоро проведено проучване, 83 пациенти с диабет тип 2 и доказана ИБС са били рандомизирани на rosiglitazone или плацебо за шест месеца. С помощта на QCA е бил проследен ефектът на TZD, като е установено, че честотата на рестеноза след стентиране е била значително по-малка след активно лечение (17.6% за участниците от терапевтичната група спрямо 38.2% за контролите; p=0.03).

Изследването, обаче, не доказва дали ефектът на rosiglitazone за профилактиката на рестенозите зависи от неговото глюкозопонижаващо действие. Нещо повече, поради ниската разделителна способност на метода, не е било установено дали медикаментът има и неоинтимален антипролиферативен ефект.

Инвазивните техники намират широко приложение за оценка на еволюцията на атеросклеротичния процес в коронарните артерии в общата популация, но се използват сравнително по-рядко при хора с диабет. Резултатите от изследванията в общата популация доказват, че дори незначителното намаляване на съдовата стеноза е свързано със сигнификантно понижаване на честотата на съдовите инциденти, но няма подобни данни за пациентите с диабет.

Въпреки високата им чувствителност, основен недостатък на QСА и IVUS е инвазивният им характер и радиационното натоварване, свързани с тях, поради което допълнителни, неинвазивни изобразителни методи, се използват за оценка на атеросклеротичните съдови промени при хората с диабет.

Дебелина на интима-медия на каротидната артерия (Carotid Intima Media Thickness –cIMT)

Преди две десетилетия експертите установяват, че дебелината на стената на каротиднaта артерия (общо на интима и медия, cIMT), измерена ехографски, доказва наличието и степента на разпространение на атеросклеротичнaта плака.

Поради малката разделителна способност на този метод, интимата не може да бъде отделена от медията. Въпреки това ограничение, данните от няколко рандомизирани и епидемиологични проучвания потвърждават ролята на cITM като показател, предсказващ сърдечносъдов риск.

Високите стойности на сIMT корелират с повишен риск за съдови инциденти както при възрастни (над 65 години), така и в по-младите възрастови групи. Нещо повече, през последните години беше установено, че cIMT дава допълнителна информация (извън традиционните рискови фактори) за прогнозиране на коронарните инциденти при асимптомни болни с диабет тип 2.

Зависимостта между сIMT и ИБС както при недиабетна популация, така и при пациенти с диабет, е съвсем слабо изразена, което доказва, че сIMT е преди всичко показател за атеросклеротично обременяване, а не сурогат на ИБС.

Повишените стойности на cIMT в диабетната популация са свързани с рискови фактори като високи нива на серумните триглицериди, ниско съотношение между общ и HDL-холестерол, възраст, индекс на телесна маса (ИТМ), липопротеини, микроалбуминурия, както и наличие на ендотелна дисфункция и нискостепенна възпалителна активност. Инсулиновата резистентност без клинично изявен диабет също е асоциирана с високи cITM индекси. Освен това е доказано, че диабетът е независим рисков фактор за бързото прогресиране на cITM.

В проучването IRAS, изследователите са извършили серия от измервания на cIMT при 1192 участници с нормален или нарушен глюкозен толеранс, или изявен диабет тип 2.

Случаите с диабетна хипергликемия са показали най-бързо нарастване на показателя през петгодишния период на проследяване. При участниците с нормален глюкозен толеранс, сITM стойностите на общата и вътрешната каротидна артерия са се увеличили с 3.8 и 17.7 микрометъра (mcm) за година, съответно, докато при диабетно болните нарастването е било два пъти по-голямо.

Предполага се, че степента на гликемичен контрол (нива на кръвната глюкоза на гладно и на HbA1c) е отчасти отговорна за наблюдаваното бързо прогресиране на атеросклеротичния процес.

Терапевтични стратегии

Проследяването на прогресирането на сITM служи като основа за определяне на ефективността от приложеното лечение в няколко клинични изпитвания, проведени в диабетната популация. В проучване, обхванало 1229 души с диабет тип 1, рандомизирани на стандартен или на интензифициран инсулинов режим, промените на cITM са били съпоставени с тези на съответния брой контроли.

В края на първата година от изследването, авторите не са наблюдавали статистически значима разлика по отношение на прогресирането на cITM между контролите и двете групи с диабет.

След повече от шестгодишен период на проследяване, обаче, е отчетена значителна разлика между болните и контролите. От друга страна, нарастването на показателя е било по-голямо в групата на стандартен режим, в сравнение с тази на интензифициран режим (средно с 0.046 спрямо 0.032 mm годишно, р=0.01).

В малко проучване с участието на 34 болни с диабет тип 1, подложени на трансплантация на панкреасни островни клетки, участниците, при които процедурата е била успешна, са показали по-бавна прогресия на атеросклеротичния процес, за разлика от тези, при които интервенцията е била неуспешна (средни cITM стойности: -13+/-30 mcm на година, спрямо 245+/-20 mcm на година, съответно, р=0.03).

Нещо повече, броят на смъртните случаи в резултат на сърдечносъдови инциденти, отчетен в края на третата година, е бил значително по-малък в групата на успешно трансплантираните за разлика от тези, отхвърлили присадката (1/21 спрямо 4/13, р=0.04).

Промените в сITM са били проследени и при 462 болни с диабет тип 2, рандомизирани на pioglitazone (15-45 mg дневно) или glimepiride (1-4 mg дневно). След 71 седмици лечение, измененията в абсолютните стойности на cITM са били значимо по-малки в групата, получавала pioglitazone в сравнение с тези в групата на glimepiride (-0.001 mm спрямо +0.012 mm, разлика –0.013 mm, р=0.02). Статистическата разлика между двете групи е била отчетена още на 24-та седмица от началото на терапевтичния курс.

cITM методиката е била използвана и в проучвания, изучаващи ефективността на статините при предотвратяване на прогресията на атеросклеротичната плака при диабет тип 2. При 250 пациенти е включено лечение с cerivastatin 0.4 mg/ден или плацебо. Поради изтегляне на медикамента от фармацевтичния пазар, той е бил заменен със simvastatin 20 mg/ден.

Авторите са установили, че в края на двегодишния период на проследяне няма значима разлика между двете групи участници по отношение на промените в cITM, но честотата на съдовите инциденти е била значително по-малка при болните, получавали статини (р=0.006).

Няколко малки клинични изследвания, проведени при пациенти с диабет тип 2, показват, че антитромбоцитните медикаменти като Aspirin, ticlopidine и cilostazol, повлияват ефективно големината на атеросклеротичната плака.

Данните от посочените проучвания доказват, че атеросклеротичните изменения прогресират по-бързо при диабетици, отколкото в общата популация, като агресивната медикаментозна терапия може да забави наблюдавания процес. Необходимо е да се подчертае, че в изследванията са участвали сравнително малък брой пациенти с диабет, което не позволява да се направят категорични изводи за клиничната значимост на cITM показателя в тази група от болни.

Освен това, установените промени в хода на клиничните изпитвания са били толкова малки, че възниква въпросът дали грешките, настъпващи при възпроизвеждане на метода, не са по-големи от стойностите на измерените промени, което би могло да обясни наблюдаваното несъответствие между ефекта върху смъртността и този върху еволюцията на атеросклеротичната плака. Ето защо е важно получените резултати по отношение на сITM при хора с диабет да се тълкуват предпазливо.

Калциеви отлагания в коронарните артерии (Coronary Artery Calcium – САС)

В коронарните артерии, калцият се отлага в атеросклеротичната плака при нейното нарастване посредством механизми, наподобяващи на костното изграждане. Образните техники показват значителна корелация между САС, измерен с помощта на компютърна томография (cardiac computer tomography – CCT), и големината на атеросклеротичната плака.

САС се определя чрез калциев индекс, изчислен с помощта на специализирана компютърна програма въз основа на размерите и плътността на плаката или като обем на калциралата зона в плаката. Основната цел на САС скрининга е да докаже преди всичко наличието на плака, а не да идентифицира пациентите с ИБС. Тъй като голяма част от съдовите инциденти възникват при болни, при които липсва тотална обструкция на коронарна артерия, то оценяването на тежестта на стенозата също се явява проблем с голяма клинична значимост.

САС е независим показател, предсказващ висока вероятност за сърдечносъдови инциденти, който допълва информацията, осигурена от традиционните рискови фактори в общата популация.

Болните, оценени като среднорискови за ИБС въз основа на клиничните си характеристика, представляват най-подходящата група за САС скрининг.

Все още липсват достатъчно доказателства за значимостта на този показател при диабетната популация. Данните от проведените до момента проучвания са противоречиви, поради което експертите препоръчват да се изчакат резултатите от бъдещи кохортни изследвания, преди да се изготвят препоръки.

Според малко кохортно проучване, има сигнификантна връзка между прогресирането на САС и наличието на хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) (odds ratio, OR 5.8, р=0.006). Две други изследвания доказват възможна обратна зависимост между нивата на адипонектина и нарастването на САС.

Ефективността на статиновата терапия за забавяне на прогресията на калциевото натрупване в каротидните артерии е била проследена в серия от 163 асимптомни пациенти с диабет тип 2. Половината от участниците са били лекувани с различни статини.

В края на изследването, САС прогресирането е било редуцирано с 50% при представителите на терапевтичната група, съпоставени с контролите (10% спрямо 20%, съответно, р=0.0001). Доказано е, че базалният САС скор (р<0.0001) и терапията със статин (р=0.006) са имали най-висока предиктивна стойност по отношение на прогресирането на САС.

В наскоро проведено ретроспективно проучване, авторите са изследвали прогностичната значимост на САС при предсказване на риска за остър миокарден инфаркт (ОМИ). Включени са 157 болни с диабет тип 2 и 1153 контроли. Базалните стойности на САС са били сходни в двете групи. Установено е, че диабетът е единственият най-важен рисков фактор за прогресирането на САС (ОR 3.1, р<0.001).

В допълнение, при по-голям брой диабетици, при които първоначално е липсвало отлагане на калций, е било визуализирано натрупването му в хода на проследявне (42 спрямо 25% при контролите, р=0.046). Нарастването на САС е било средно с 24% за година при диабетно болните, получавали статини, и средно с 51% при тези, които не са били лекувани с тях (р<0.001).

Подобно на данните в общата популация, нарастването на САС е било свързано с по-висока честота на съдовите инциденти. Дибетиците, преживели ОМИ по време на проучването, са демонстрирали четири пъти по-голямо увеличаване на САС (р=0.001) в сравнение с недиабетиците, получавали статини, и 2.5 пъти, съпоставени с контролите, които не са приемали статини (р=0.001).

В проучването RIND, 64 души с диабет и 45 болни без диабет с терминална бъбречна недостатъчност, започващи хемодиализа, са били рандомизирани на два вида фосфат-понижаващо лечение. Част от участниците са получавали калциеви соли, останалите – sevelamer. Стойностите на САС са били сигнификантно по-високи в групата, получавала калциевите препарати (средно нарастване на САС 177 спрямо 27 Agatston единици, р=0.05).

Субанализите показват, че смъртността е била значимо по-ниска в групата на sevelamer (5.3/100 пациент-години), съпоставена с тази в групата на терапия с калциеви соли (10.6/100 пациент-години) (p=0.05). Тази зависимост се запазва и след провеждането на мултивариантния анализ (включващ влиянието на различни фактори, сред които и диабет) (HR 3.1, р=0.016).

САС представлява надежден метод, който дава възможност за оценка на риска за наличието на субклинична атеросклероза в общата популация. Предварителните данни при диабетици предполагат, че и при тях показателят има прогностична стойност по отношение на прогресирането на атеросклеротичния процес. Основни недостатъци на този вид образно изследване са високата му цена и лъчевото натоварване на болните.

Функционални образни техники

Функционалните изобразяващи техники намират приложение при диабетици за оценка на ефекта на гликемичния контрол върху съдовата функция. Счита се, че нарушенията в глюкозния метаболизъм се съпътстват от вазомоторни нарушения, чиято честота нараства с увеличаване на тежестта на диабета.

Позитронно-емисионна томография (Positron-Emission Tomography – PET) е била използвана при 174 диабетно болни за преценка на състоянието на миокардния кръвоток (Мyocardial Blood Flow – MBF). Участниците са били разпределени в различни групи – инсулиночувствителни (IS), инсулинорезистентни (IR) с нарушен глюкозен толеранс (IGT) и IR с изявен диабет 2 със и без артериална хипертония.

Общият вазодилатативен капацитет (определен посредством фармакологично-индуцирана дилатация с adenosine или dipyridamole) е бил сходен при нормогликемичните индивиди (IS и IR с IGT), но значително редуциран при тези с изявен дибет с нормално (-17%) и повишено артериално налягане (-34%) (р=0.003). Резервът на миокардния кръвоток (съотношението между MBF след дилатация към MBF в покой) също е бил сигнификантно понижен при случаите с диабет в сравнение с останалите участници (р<0.05).

Влиянието на глюкозния метаболизъм върху миокардната перфузия е било оценено с помощта на РЕТ при 43 пациенти с диабет тип 2. Венозното въвеждане на инсулин е било съпроводено със значително повишаване на кръвотока (с 13% в неисхемичните и с 22% в исхемичните зони, р<0.05). Допълнителното въвеждане на adenosine по време на инсулиновата инфузия e довело до нарастване на MBF с 20% (р=0.018) в неисхемичните зони и с 18% в исхемичните (р=0.045).

В малко проучване с участието на 16 пациенти с диабет тип 2, рандомизирани на pioglitazone 45 mg дневно или плацебо за три месеца, с помощта на РЕТ е било установено, че медикаментът не повишава резерва на коронарния кръвоток. Поради незначителния брой участници, обаче, данните трябва да се интерпретират внимателно.

Нов модерен подход за оценка на миокардната перфузия е ехокардиографското визуализиране на сфери, изпълнени с инертен газ, обвити с перфлуоровъглерод и въведени венозно. Сферите преминават от белодробното кръвообращение в лявото предсърдие и камера и оттам, евентуално, в коронарните артерии, което позволява да се измери коронарният кръвоток.

Наскоро проведено проучване, в което е била използвана тази нова техника, доказа, че лечението с инсулинови аналози е свързано със значително подобрение на MBF (р<0.01), докато подобен ефект не е бил наблюдаван при бързодействащия човешки инсулин.

Благоприятният ефект, който упражнява оптималният гликемичен контрол върху коронарния резерв и функцията на съдовия ендотел, подкрепя необходимостта от провеждането на агресивна глюкозопонижаваща терапия при диабетиците.

Наличните до момента доказателства показват, че голяма част от образните техники могат да бъдат използвани за мониториране на ефективността на прилаганите терапевтични режими върху сърдечносъдовата система при популацията с диабет.

Недостатъци на тези техники са инвазивността и лъчевото натоварване на пациентите. Все още липсват убедителни данни за връзка между появата на съдовите инциденти и промените, настъпващи в посочените маркери за прогресиране на атеросклерозата.

Целта на бъдещите проучвания ще бъде да установи доколко забавянето на атеросклеротичния процес и възстановяването на съдовата вазомоторна активност може да доведе до сигнификантно намаляване на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност при хората с диабет.

Д-р Кремена ДИМИТРОВА

Акроними на цитирани проучвания:

DAIS – Diabetes Atherosclerosis Intervention Study

REVERSAL – Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering

ASTEROID – A Study to evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived atheroma burden

IRAS – Insulin Resistance Atherosclerosis Study

RIND – Renagel In New Dialysis Patients

Използван източник:

1.Raggi P., Bellasi A. Imaging to assess effect of medical therapy in patients with diabetes mellitus. Br J Diabetes Vasc Dis 2007; 7(4): 157-164 www.bjdvd.com