Предимства и недостатъци на пероралните антидиабетни средства



01/12/2007
Стандартните перорални антидиабетни средства като metformin и втора генерация сулфонилурейни препарати (СУП) постигат сходен, ако не и по-добър, контрол на кръвната глюкоза, липидите и някои други интермедиерни крайни резултати в сравнение с по-новите медикаменти като тиазолидиндиони, repaglinide и алфа-глюкозидазни инхибитори, смятат авторите на системен обзор, публикуван в списание Annals of Internal Medicine (1). Целта на обзора е да анализира предимствата и недостатъците на различните перорални терапии, използвани за лечение на диабет тип 2*. В повечето от проучванията са проследени интермедиерни крайни резултати или нежелани странични действия (хемоглобин А1с, липидни показатели, промени в теглото и в артериалното налягане, честота на хипогликемии, стомашночревни проблеми, застойна сърдечна недостатъчност, отоци или хиперволемия, лактатна ацидоза, повишени нива на аминотрансферази, анемия, левкопения, тромбоцитопения, алергични реакции), или сравненията между различните медикаменти са индиректни (въз основа на плацебо-контролирани изследвания). Лечение на диабет тип 2, което подобрява гликемичния контрол, намалява значимо риска за микроваскуларни усложнения. Всяко понижаване на А1с с 1% бе свързано в проучването UKPDS 35 (United Kingdom Prospective Diabetes Study) cъс значимо намаление на риска за микроваскуларни усложнения с 37%, на риска за миокарден инфаркт с 14% и за инсулт с 12%. Влиянието на стриктния гликемичен контрол за намаляване на макроваскуларния риск е по-противоречиво, а ефектите на различните перорални антидиабетни медикаменти върху клинично важни крайни резултати (като макроваскуларни рискове и дългосрочни ползи) са още по-малко ясни. Тъй като малко терапии са сравнявани директно една с друга, то в тази област все още има сериозна празнина. В проучването STOP-NIDDM (Study to Prevent NIDDM), приложението на алфа-глюкозидазния инхибитор acarbose, в доза 100 mg три пъти дневно, бе свързано със значимо понижаване на честотата на сърдечносъдовите събития (коронарна сърдечна болест, сърдечносъдова смъртност и застойна сърдечна недостатъчност) с 50% при пациенти с нарушен глюкозен толеранс. Тази терапия не бе свързана с намаление единствено на периферната съдова болест. Благоприятният ефект на acarbose върху сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност вероятно се дължи на редукцията на постпрандиалната хипергликемия, която играе много по-важна роля за повишаване на макроваскуларния риск отколкото хипергликемията на гладно. Две сравнителни рандомизирани изследвания предоставят данни за сърдечносъдовия профил на тиазолидиндионите (rosiglitazone), СУП и metformin. В проучването ADOPT (Diabetes Outcome Progression Trial), честотата на сърдечносъдови събития е по-ниска в групата на терапия с glyburide отколкото при лекуваните с rosiglitazone или с metformin (съответно 1.8%, 3.4% и 3.2%, p<0.05). Тази разлика се дължи главно на по-ниската честота на застойна сърдечна недостатъчност и нефатални миокардни инфаркти при лекуваните със СУП. Големият и диспропорционален брой в трите групи на отпаднали от участие в проучването пациенти (40%) може обаче също да е причина за някои от регистрираните разлики. Междиният анализ на данните от проучването RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) свърза rosiglitazone, добавян към терапията със СУП или metformin, със статистически недостоверна разлика (степен на вероятност 1.08) в честотата на първичните крайни резултати - хоспитализации или смъртност от сърдечносъдово заболяване, в сравнение с комбинацията СУП и metformin. Разликата се дължи на по-високата честота на застойна СН при получавалите rosiglitazone пациенти в сравнение с контролната група (1.7% спрямо 0.8%). Поради по-ниска от прогнозираната честота на сърдечносъдови събития, този анализ не можа да установи значими разлики между двете комбинирани терапии. Тиазолидиндионите - pioglitazone и rosiglitazone - намаляват в сравнение с плацебо дебелината на интима медия (IMT) слоя на каротидните артерии. Rosiglitazone понижава и риска за рестенози при пациенти с диабет тип 2, подложени на перкутанна коронарна интервенция и имплантиране на стентове. Тези данни доведоха до предположението, че тиазолидиндионите (глитазоните) в клинични проучвания. СУП, в сравнение с metformin, имат недостатъка да повишават риска за хипогликемия и да водят до наддаване на тегло. Бигванидинът има неутрален ефект върху теглото, но може да причинява стомашночревни проблеми. Тиазолидиндионите, въпреки по-малкия риск за хипогликемия и благоприятното си действие върху HDL-холестерола, не предлагат по-големи предимства по отношение на глюкозопонижаващия си ефект и се свързват с нежелано действие върху LDL-холестерола (rosiglitazone повече от pioglitazone), наддаване на тегло, повишен риск за застойна сърдечна недостатъчност и остеопороза. Metformin е препоръчваната първа стъпка (начална) фармакологична терапия за диабет тип 2. Въпреки че СУП не превъзхождат глинидите (не-СУП инсулиновите секретагози – repaglinide и nateglinidе) по отношение на глюкозопонижаващото си действие (сравнимо понижаване на А1с), риска за хипогликемии и наддаване на тегло, те остават подходяща алтернатива за втора стъпка (допълнителна) фармакологична терапия поради ниската си цена. Glyburide (glibenclamide) води до повече хипогликемични епизоди в сравнение с metformin и тиазолидиндионите. Repaglinide има сравним с втора генерация СУП, metformin и тиазолидиндионите глюкозопонижаващ ефект (като монотерапии всичките те намаляват нивото на А1с със средно 1%), като в това отношение превъзхожда nateglinidе. Въпреки това, repaglinide може да води до по-малко тежки хипогликемии в сравнение с втора генерация СУП поради по-кратката си продължителност на действие, особено при по-възрастни пациенти, както и при случаи, които пропускат хранене. Алфа-глюкозидазните инхибитори и nateglinidе се свързват с малко по-умерен глюкозопонижаващ ефект (като монотерапии те намаляват нивото на А1с със средно 0.5%). Acarbose има неутрален ефект върху теглото, сходно на metformin (в това отношение превъзхожда втора генерация СУП, repaglinide и тиазолидиндионите, които се свързват с наддаване около 3 kg). Няма статистически значими разлики между пероралните антидиабетни средства по отношение на сърдечносъдовите крайни резултати с изключение на по-висока честота на застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН), свързана с прилагането на тиазолидиндиони. Поради опасения за лактатна ацидоза, metformin e противо-показан при пациенти с нарушена бъбречна функция или ЗСН. Въпреки това, авторите на систематичния обзор не са установили повишен риск за лактатна ацидоза при получавалите този бигванидин пациенти в сравнение с останалите групи. Няма регистриран случай на лактатна ацидоза в нито едно от 176 сравнителни изследвания и кохортни проучвания, обхванали 35 619 пациенто-години. До момента са докладвани общо 300 клинични случаи на metformin-индуцирана лактатна ацидоза при болни със сериозно подлежащо сърдечно или бъбречно увреждане, но подобна популация не е участвала в посочените по-горе проучвания (тези пациенти се изключват от участие в повечето от рандомизираните проучвания и са рядкосрещани в кохорните проучвания). Главното странично действие на metformin са гастроинтестиналните проблеми (гадене, повръщане, флатуленция, коремна болка), което е по-често отколкото при останалите перорални антидиабетни средства. Тиазолидиндионите имат благоприятен ефект върху HDL-холестерола (повишават неговото ниво с 0.08-0.13 mmol/l), но увеличават LDL-холестерола (средно с 0.26 mmol/l). За разлика от тях, metformin понижава LDL-холестерола (средно с 0.26 mmol/l), а останалите перорални средства не оказват влияние върху неговотo ниво. Единствено rosiglitazone повишава леко триглицеридите (средно с 0.11 mmol/l) в сравнение с плацебо, докато рioglitazone ги понижава по-изразено отколкото metformin (средно с 0.29 mmol/l), а metformin повече отколкото втора генерация СУП (средно с 0.11 mmol/l). Repaglinide и acarbose се свързват със сходен на СУП ефект върху триглицеридите (понижаване от 0.11 до 0.34 mmol/l) СУП, metformin и тиазолидиндионите имат сходно благоприятно влияние върху систолното артериално налягане (намаляват неговото ниво с под 5 mmHg). Тиазолидиндионите се свързват с по-висок риск за периферни отоци отколкото СУП и metformin (абсолютна разлика в риска от 2 до 21%), което води до повишен риск за застойна СН (честота от 0.8 до 3.6% при тиазолидиндионите в сравнение с 0 до 2.6% при нетиазолидиндионите). Обратно, metformin или втора генерация СУП не водят до повишена честота на СН при две от три обсервационни проучвания и в две от две плацебо-контролирани изследвания след адаптиране на данните за други ключови рискови фактори. Тиазолидиндионите могат да водят до анемия, но абсолютното намаление на хемоглобина е леко (до 10 g/l). Само в едно изследване е регистриран повишен риск за тромбоцитопения и левкопения. Малко по-често, в сравнение със СУП и metformin, се наблюдава повишаване на чернодробните трансаминази, но честота на това странично действие на глитазоните е под 1%. Няма проучване, в което да е възникнала алергична реакция към прилаганите различни медикаменти, която да е довела до хоспитализация или до смъртен изход. Проучванията на по-новите антидиабетни лекарства са с кратка продължителност (обичайно под една година). Поради това, не могат да се направят изводи за тяхната дългосрочна ефективност, което е едно от ограниченията на анализа. На настоящия етап се смята, че metformin предлага най-доброто съотношение между предимства и недостатъци по отношение на интермедиерните крайни резултати и риска за нежелани странични действия. Идеалното перорално антидиабетно средство трябва да подобри микроваскуларните и макроваскуларните крайни резултати и да намали смъртността. Необходимо е да се проведат продължителни изследвания, които да съпоставят различните антихипергликемични средства до отношение на постиганите от тях дългосрочни крайни резултати, като сърдечносъдова смъртност, миокарден инфаркт и хронично бъбречно заболяване, е основната препоръка на авторите. Няма окончателно доказателство, че между пероралните антидиабетни средства има клинично важни различия по отношение на ефекта им върху смъртността от всякакви причини, сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност, периферната съдова болест, невропатията, нефропатията или ретинопатията... Д-р Диляна ЯНКОВА * В представения в тази статия систематичен обзор са анализирани публикувани статии (или абстракти) за резултатите от проучвания на перорални антидиабетни средства в базите данни MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), както и непубликувани данни на американската Агенция за храните и лекарствените средства (FDA) и на фармацевтичната индустрия. Продължителността на проучванията е от три месеца до 10 години. Около две трети от тях са рандомизирани контролирани изследвания (66% са двойно-слепи); останалите са обсервационни. Обект на изследванията са различни монотерапии или двойни комбинации (предимно metformin, втора генерация СУП и тиазолидиндиони). В анализа не са включени проучвания на комбинации от три медикамента или на първа генерация СУП поради рядкото прилагане на последните в съвременната клинична практика. Повечето от участниците са на средна или по-напреднала възраст, от европейски произход, с наднормено тегло или затлъстяване, с давност на диабет тип 2 от една до 15 години, със средно изходно ниво на А1с от 7% до 9%. В рандомизираните изследвания не са участвали пациенти със значими сърдечносъдови, чернодробни или бъбречни заболявания. Минималният брой на участниците е над 40 души. Проучванията са проведени предимно в САЩ и Европа, с финансовата подкрепа на фармацевтични фирми. Използван източник: 1. Bolen S., Feldman L. Vassy J. et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2007, 147: 386-399 www.annals.org