Фрактурният риск, свързан с тиазолидиндионите, се дължи на стимулиране на остеокластите



01/12/2007
PPAR-gamma рецепторите стимулират остеокластогенезата, което може да води до абнормна костна резорбция, показаха резултатите от експериментално изследване при мишки, публикувани онлайн през декември в списание Nature Medicine (1). Според неговите автори, това е причината за повишената чупливост на кости, наблюдавана при жени, лекувани с PPAR-gamma агонисти, каквито са тиазолидиндионите. Повишеният фрактурен риск при хора на терапия с тиазолидиндиони до момента се обясняваше с инхибиране на диференциацията на остеобластите. Това са първите данни, че PPAR-gamma и техните лиганди играят важна роля за промотиране на диференциацията на остеокластите и на свързаната с това костна резорбция. “Част от нормалното костно ремоделиране е баланс между изграждането на нова кост и резорбцията на стара кост,” коментира проф. Ronald Evans, Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Калифорния, който е ръководител на изследователския екип. PPAR-gamma агонистите са лекарства, които стимулират остекластогенезата и това води до нарушен баланс в костното ремоделиране – доминират процесите на разграждане. Блокирането на PPAR-gamma рецепторите в остеокластите, но не и в остеобластите, е причинило при мишки развитието на остеопетроза, характеризираща се с повишено изграждане на костна маса, стеснен костномозъчен канал и екстрамедуларна хемопоеза с увеличаване на слезката. Според авторите, тези костни дефекти са резултат от потисната диференциация на остеокластите и нарушената функция на рецепторния активатор на нуклеарния фактор kappa-B. Обратно, активирането на PPAR-gamma рецепторите c rosiglitazone e довело до засилване на остеокластната диференциация, като процесът е бил рецепторно-зависим. „Отговорният механизъм за наблюдаваната функция на PPAR-гама се регулира директно от експресията на c-fos, който е главният медиатор на остеокластогенезата”, коментират своето откритие американските биолози. Лечението с metformin, за разлика от тиазолидиндионите, не води до повишен риск за фрактури, което показва, че това странично действие се дължи на специфично негативно влияние върху костния метаболизъм, а не на намаляване на инсулинемията, коментират авторите на случай-контрола проучване в онлайн версия на списание Diabetes Care (2). Първите данни, които свързаха rosiglitazone с повишен риск за фрактури, в сравнение с metformin и glyburide (прилагани като монотерапия), са от проучването ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), обхванало 4360 новодиагностицирани (нелекувани медикаментозно) до момента пациенти, проследени за период от 4 до 6 години. Резултатите от него показаха, че rosiglitazone е значимо по-ефективен както от metformin, така и от glyburide (glibenclamide) за намаляване на риска за изчерпване на терапията при диабет тип 2, но при жените, лекувани с глитазона, бе установена сигнификантно по-висока честота на фрактури на хумеруса (на 100 пациенто-години 0.23 за rosiglitazone спрямо 0 за metformin и 0 за glyburide), на костите на дланта (0.37 спрямо 0.21 и 0.06) или на стъпалото (1.01 спрямо съответно 0.36 и 0.25). Интересен факт е, че не бе установена разлика между трите групи (rosiglitazone спрямо metformin и glyburide) в честотата на типичните за постменопаузата остеопорозни фрактури: на бедрената кост - 0.09 спрямо 0.10 и 0 и на прешленни тела - 0.05 спрямо 0.05 и 0.06. При мъжете не бе намерена зависимост между честотатата на фрактурите и прилагания антидиабетен препарат (1.16 спрямо 0.98 и 1.07). Използвани източници: 1.Wan Y., Ling-Wa Chong L., Evans R. PPAR-gamma regulates osteoclastogenesis in mice. Nature Medicine 2007 doi:10.1038/nm1672 www.nature.com/nm/index.html 2. Monami M., Cresci B., Colombini A. et al. Bone fractures and hypoglycaemic treatment in type 2 diabetic patients: A case-control study. Diabetes Care DOI: 10.2337/dc07-1736 http://care.diabetesjournals.org/cgi/content/abstract/dc07-1736v1