Диабет и риск за остеопорозни фрактури



01/12/2007

Нов мета-анализ подкрепи връзката между диабет тип 1 и тип 2 и повишения риск за фрактури на бедрената кост при мъже и жени от европеиден произход

В анализа са включени публикуваните в MEDLINE до юни 2006 година данни от 16 проучвания (две случай-контрола и 14 кохортни), обхванали над 800 000 пациенти, от които – над 130 000 случая с фрактури. Седем от проучванията са проведени в САЩ, осем в Европа и едно в Австралия.

* Диабет тип 2 води до по-висок риск за фрактури на бедрената кост – 2.8 пъти при мъжете и 2.1 пъти при жените, но не изглежда да увеличава вероятността за фрактури с друга локализация. Дори след изключване на влиянието на променливи като възраст, физическа активност и индекс на телесна маса, които оказват влияние върху остеопорозата (а затлъстяването се свързва и с намален риск за счупвания при падане), хората с диабет тип 2 продължават да имат 2.6 пъти по-висок риск за бедрени фрактури

* Диабет тип 1 е свързан с още по-голяма опасност за фрактури на бедрената кост – 6.3 пъти спрямо 1.7 пъти при диабет тип 2

Според авторите на анализа, и двата типа на метаболитното нарушение повишават значимо риска за бедрени фрактури, но корелацията при диабет тип 1 е по-силна. Резултатите от проведените проучвания в САЩ и Европа са сходни – асоциацията е наблюдавана и при двата пола, но мъжете с диабет тип 2 изглеждат малко по-застрашени отколкото са жените с това заболяване.

Само в две от проучванията е била измерена костната минерална плътност (КМП, bone mineral density – BMD), което не е позволило да се направи оценка доколко BMD може да окаже влияние върху връзката между диабета и фрактурния риск.

Диабет тип 2 и остеопорозните фрактури поделят сходни рискови фактори, като по-напреднала възраст и намалена физическа активност, но от друга страна – затлъстяването, което е честосрещано при това метаболитно нарушение, се свързва с намален риск за счупвания при падане.

Интересен извод от този мета-анализ е, че положителната корелация между диабет тип 2 и риска за счупвания на бедрената кост се запазва и след изключване на влиянието на възрастта, физическата активност и индекса на телесна маса.

Честотата на бедрените фрактури е по-висока сред диабетната популация, но отговорните за това механизми не са напълно изяснени.

Пациентите с диабет тип 1 имат намалена BMD и дългосрочна костна загуба, което може да обясни повишения риск за счупвания. Намаляване на BMD с 10% води до 2.6 пъти повишен риск за бедрени фрактури и 2.3 пъти за счупвания на прешленни тела, показват данни от други наблюдения.

Пациентите с диабет тип 2 имат обаче в повечето случаи запазена или дори повишена BMD. Поради това, друго вероятно обяснение за повишения риск за фрактури общо при диабетната популация е наличието на свързани със заболяването усложения като ретинопатия, периферна невропатия, мозъчна исхемия или хипогликемия, които могат да увеличат опасността от падания.

Локалната остеопения и фрактурите, свързани с тежката периферна невропатия (стъпало на Charcot), са отдавна признати за усложнение и на двата типа диабет.

Установено е, че 50% от подрастващите пациенти с диабет тип 1 имат остеопения както в кортикалната така и в трабекуларната част на костта (доказана чрез измерване на BMD на предмищница), като 20-50% от децата на възраст 4-6 години имат по-ниска BMD в сравнение със здравите контроли.

Ранната изява на диабет тип 1 затруднява натрупването на пиковата (върхова) костна маса по време на пубертетния скок в растежа (по-ниско плато). Някои автори намират най-високи нива на деминерализация в бедрената шийка и главичка.

Обратно на тези данни, при хората с диабет тип 2 се установява нормална или дори повишена BMD в сравнение с общата популация на същата възраст и със сходен индекс на телесна маса, дори и при болни на инсулинолечение.

Диабет тип 2 не е рисков фактор за остеопения, като свързаните с него затлъстяване и хиперинсулинемия вероятно се явяват протективни за костта фактори. При тези болни се наблюдава повишена BMD на трабекуларната кост, а кортикалната кост е с непроменена за съответната възраст плътност.

Давността на нарушението в глюкозната хомеостаза и микроангиопатията са рискови фактори за остеопения, но те се появяват на по-късна хронологична възраст при диабет тип 2 (в сравнение с диабет тип 1), което обуславя и отложената еволюция на костната загуба.

Вероятно, костната загуба и последващият риск за фрактури нарастват и стават значими, когато се изчерпят инсулиновите резерви и диабет тип 2 се доближи до тип 1 по своята патофизиологична картина. Голямо значение играят възрастта и давността на менопаузата (при жените), както и други рискови фактори (падания вследствие на невропатия с нарушена проприоцепция, мозъчна исхемия, увредено зрение, ортостатична хипотeнзия).

Може ли остеопорозата да е още едно усложнение на лошия гликемичен контрол? Липсва окончателен отговор на този въпрос, но някои данни показват, че подобряването на глюкозния метаболизъм води до стабилизиране и подобряване на BMD.

Настъпването на хронични диабетни усложнения (микроангиопатия) е причинен фактор за спад на костната маса поради високата загуба на костно вещество. Сред сериозните рискови фактори се нарежда и микроалбуминурията, която е сигнал за деминерализация на главичката на бедрената кост и е ранен показател за започваща костна болест.

Наличието на тежка периферна невропатия при хората с диабет тип 1 също корелира с намаляване на BMD в сравнение с пациенти без това усложнение и здрави индивиди, като измененията са главно в кортикалната част на костите на крайниците и по-малко – в прешленните тела.

Хиперкалциурията, която е потенциален рисков фактор за остеопороза и често се наблюдава при диабетната популация, се подобрява с намаляването на гликирания хемоглобин.

Прилагането на бримкови диуретици също води до повишена екскреция на калций в урината, докато тиазидните диуретици се свързват с намалена загуба.

Резултати от проучвания, сравняващи пациенти с диабет тип 1 и тип 2, които са на инсулинолечение, показаха, че екзогенният инсулин не е причина за загубата на костно вещество, като намаляването на BMD при тези болни не зависи от типа на диабета.

Все повече данни сочат, че диабет тип 1 е причина за забавяне на възстановяването на костта поради нарушена функция на остеобластите, вследствие на неконтролираната хипергликемия и свързаната с нея повишена осмоларност.

Нарушенията в калциево-фосфорната обмяна при тези състояния е една от основните причини за настъпващата деминерализация със загуба на костна маса, тъй като в периодите на хипергликемия и глюкозурия се увеличава уринната екскреция на калций, магнезий и фосфати. Тубулната им реабсорбция също намалява.

Метаболитната ацидоза при повтарящи се хипергликемии с кетонемия нарушава минерализирането на костта. По този начин се създава отрицателен калциево-фосфорен баланс на фона на функционален хипопаратиреоидизъм, който най-вероятно се дължи на хипомагнезиемията и хипергликемията.

Установено е, че 50% от пациентите с диабет тип 1 имат долно-гранични или понижени нива на серумния магнезий. Магнезиевият йон също участва активно в процеса на костна минерализация.

Диабетният хипопаратиреоидизъм има две важни последствия:

* хипоминерализация на костта

* намалено костно ремоделиране

При хора с диабет тип 1 се наблюдават ниски серумни нива на 25(ОH)D, както и на активния му метаболит 1,25(ОH)2D3.

Нарушеният баланс между отделните инсулиноподобни растежни фактори също е фактор, който влияе върху костното здраве и развитието на остеопороза.

Проучвания доказаха, че при диабет са установяват понижени нива на инсулиноподобния растежен фактор 1 (IGF-1), на някои от свързващите го белтъци – IGFBP-3 и IGFBP-5 както и повишени нива на IGFBP-1 и IGFBP-4.

Маркерите на костна резорбция корелират положително с IGFBP-1 и IGFBP-4, докато маркерите на костно изграждане и метаболитите на витамин D корелират с IGF-1 и IGFBP-3.

Тъй като обменното нарушение при диабет тип 2 типично настъпва по-късно през живота (след натрупването на върховата костна маса) и еволюира постепенно, то и костните проблеми се появяват в по-напреднала възраст. Компенсаторната хиперинсулинемия в ранните стадии на метаболитното нарушение (преддиабет) също се свързва със защитен ефект за скелета поради анаболния ефект на самия инсулин.

При прогресирането на бета-клетъчната дисфункция при диабет тип 2, появата на инсулинов дефицит (в следствие на секреторния дефект) и на хронични усложнения рискът за остеопороза започва да расте, сходно на развитието при диабет тип 1.

Рискови фактори за остеопорозни фрактури при диабет:

* пряко свързани с диабета – лош гликемичен контрол, нефропатия, диабет тип 1

* свързани с усложненията на заболяването – невропатия – периферна и автономна (диария)

* коморбидитет – болест на Grave, целиакия, менструална дисфункция (аменорея), разстройства в хранителното поведение (анорексия, булимия), късен пубертет (късно менархе при момичетата с диабет тип 1)

Рискови фактори за травми (падания) при пациенти с диабет:

* епизоди на хипогликемия

* епизоди на никтурия

* влошено зрение вследствие на катаракта или ретинопатия

* диабетно стъпало, ампутация

* ортостатична хипотензия

* мозъчна исхемия

Биомаркери

Няколко биологични маркери за костен обмен (bone turnover) в серум и урина се използват за оценка на риска за остеопороза. Така например уринният хидроксипролин, деоксипиридинолин и колагеновите телопептиди са маркери за костно разграждане, докато костната фракция на алкална фосфатаза, остеокалцин и проколагеновите пропептиди са маркери за костното изграждане.

Известно е, че високата костна загуба представлява независим рисков фактор за повишена смъртност. В някои от проучванията сред пациенти с диабет тип 1 двата вида маркери са повишени, което предполага интензивен костен обем с последваща висока костна загуба сред тези болни. Интензифицираното инсулиново лечение намалява нивата на костните маркери, а оттам и костното ремоделиране.

В други проучвания се установяват нормални или близки до нормалните нива на костните биомаркери, което дава основание да се приеме, че при диабет тип 1 има нисък костен обмен.

Данните за костния обмен при диабет тип 2, основани на биохимичните маркери, са противоречиви. Някои автори приемат, че признаците на повишено костно ремоделиране зависят от вида на антидиабетното лечение (перорални средства или инсулин). Повишеният костен обем се обяснява и с хипоестрогенемията и латентният вторичен хиперпаратиреоидизъм – фактори, които намират място в патогенезата на първичната постменопаузална и сенилна остеопороза.

Независимо, че няма единни препоръки за скрининг на остеопорозата при пациентите с диабет, Националната фондация по остеопороза на САЩ (National Osteoporosis Foundation) препоръчва рутинен скрининг на всички жени на възраст над 65 години и на по-млади постменопаузални жени, които имат или са имали фрактури, или имат повече от един рисков фактор за остеопороза.

Намалената BMD при перименопаузалните жени с диабет тип 1, дългите периоди на лош гликемичен контрол (поради абсолютен инсулинов недостиг при диабет тип 1 и прогресиращ секреторен дефект при диабет тип 2) може чувствително да увеличи риска за развитието на остеопороза след менопаузата.

Поради това, жените на средна възраст с диабет тип 1 трябва да бъдат прицелна група за провеждането на скрининг за остеопороза и прилагане на мерки за профилактиране на фрактури след навлизането им в менопауза.

Трудно е определянето на всички рискови фактори, но възрастта на болния и ниското телесно тегло са най-силните предиктори за ниска костна плътност. При всички пациенти с повишен риск за остеопороза е нобходимо да се осигури адекватен за съответната биологична възраст прием на калций и витамин D, както и редовна физическа активност.

Терапия

Лечението на остеопорозата при пациенти с диабет е подобно на това при останалата популация**, с изключение на случаите с нефропатия или гастроинтестинални усложнения (автономна невропатия).

Нарушенията в костния метаболизъм при напреднало бъбречно заболяване са комплексни и изискват стриктен контрол върху bone turnover, фосфатите, супресията на витамин D от паратиреоидния хормон (РТН).

Гастропарезата, малабсорбцията и диабетната диария нарушават абсорбцията на витамин D и калция, което налага индивидуална оценка на състоянието и адекватно лечение.

При болни с диабет тип 1 се прилагат активни метаболити (синтетични аналози) на витамин D, с които се намалява костната загуба и се нормализира калциево-фосфорният баланс. Такъв синтетичена аналог е 1,25(OH)2D3 (calcitriol)***.

Диабет тип 2 не е рисков фактор за остеопения през първите 10-15 години от заболяването. Ето защо диагностичните и терапевтичните мерки следва да се съобразят с възрастта на пациентите, давността на менопаузата и съпътстващите рискови фактори за счупвания, както и с принципите за лечение на първичната остеопороза.

Изводите за клиничната практика

* Пациентите с диабет тип 1 имат по-ниска костна минерална плътност и по-висок риск за остеопорозни фрактури в сравнение с останалото население на същата възраст

* Хората с диабет тип 2 и хронични усложнения, също имат повишен риск за някои видове остеопорозни фрактури, въпреки по-високата костна минерална плътност в сравнение с популацията с диабет тип 1. Мъжете с диабет тип 2 изглеждат малко по-застрашени от счупвания на бедрената кост отколкото жените с това заболяване.

* Tерапевтичните интервенции са ключов момент за превенция на счупванията, като те трябва да включват както грижи за подобряване на костното здраве, така и мерки за намаляване на риска за падания.

За различните фармакологични възможности за лечение на постменопаузалната остеопороза и остеопорозата при мъже, можете да четете в рубрика Ендокринология, брой 8 (декември) на списание MD.

В същия брой на MD, в рубрика Primum non nocere, сме публикували актуална и базирана на доказателствата информация защо хормонозаместителна терапия (H T) или само естрогенна терапия (ЕТ) не трябва да се прилагат за профилактика на заболявания като постменопаузална остеопороза, диабет тип 2, деменция, депресия, сърдечносъдови заболявания.

Д-р Камелия ПАВЛОВА

* Златен стандарт за костна дензитометрия е двойно енергийната рентгенова абсорбциометрия (dual-energy x-ray absorptiometry – DXA), която позволява измерване на плътността (минералното съдържание в грамове, разделено на областта в квадратни сантиметри – g/cm2) на всяко място на скелета, както и на цялата костна система.

Техниката е с висока точност и прецизност. Поглъщането на рентгеновите лъчи от костта позволява определянето на костната минерализация поотделно във всеки отдел на гръбначния стълб, бедрената кост, предмишницата или цялото тяло.

Тъй като абсолютните стойности на костната плътност варират в различните области на скелета и в зависимост от производителя на техниката, стандартна практика е да се сравняват количествените резултати от DXA със стандартни средни стойности при референтна популация, отговаряща по възраст, пол и раса.

Това сравнение дава „z–резултат“, който се изчислява, като от резултата на пациента се извади стойността при референтната популация и получената цифра се раздели на стандартното отклонение за популацията. Допълнително резултатът на пациента се сравнява с референтни стойности за младата популация (пикова костна маса) от съответния пол и раса, като така се получава „t–резултат“.

Z–резултатът е полезен в клиничната практика, като насочва лекаря към възможни вторични причини за костна загуба. Когато се регистрира нисък z–резултат (по-малко от – 2.0), трябва да се обсъди допълнително изследване на пациента за фактори, различни от възрастта и менопаузата, които биха могли да засягат костната система.

За диагнозата на остеопорозата е важен t–резултатът. Световната здравна организация (WHO) дефинира остеопорозата, като t–резултат, равен или по-нисък от – 2.5, докато за нормална костна маса се говори при t–резултат >1. Средната категория (остеопения или ниска костна маса) включва пациенти с t–резултат между – 1 и – 2.5.

** В България са регистрирани (www.bda.bg) следните групи лекарства за терапия на остеопороза:

– бисфосфонати: alendronate (Fosamax на MSD и Lindron на KRKA); ibandronate (Bonviva на Roche); zolendronic acid (Zometa на Novartis). Пероралните форми могат да водят до диспепсия, коремна болка и лекарствено-индуциран езофагит. Това е една от причините за ниския комплаянс, особено на препаратите с всекидневно приложение. Бисфосфонатите са противопоказани при тежка бъбречна недостатъчност (CrCl <30-35 ml/min). Pamidronate може да е ефективен за лечение на стъпало на Charcot, показаха данните от едно малко проучване.

– селективен модулатор на естрогенните рецептори (SERM) – raloxifenе (Evista на Eli Lilly). Медикаментът се свързва с намалена честота на инвазивен рак на гърдата при постменопаузални жени. Може да доведе до увеличаване на оплакванията от горещи вълни, както и на честотата на венозните тромбемболични усложнения. Raloxifenе може да се прилага при постнопаузални жени като алтернатива на бисфосфонатите.

– strontium ranelate (Osseor на Servier). Внимание! Osseor е свързан с риск за тежки реакции на свръхчувствителност, се казва в ревизираната през ноември от ЕМЕА лекарствена инструкция на медикамента. Докладвани са 16 случая на сериозни алергични реакции (кожен обрив, еозинофилия, втрисане, лимфедем и симптоми от страна на черния дроб, бъбреците и белите дробове, като два от случаите са били с летален изход). Нежеланите странични действия са възникнали три до шест седмици след началото на терапията с Osseor. Пациентите, които получават терапия с този медикамент, трябва да прекратят неговия прием при поява на кожен обрив и да потърсят лекарска консултация.

– назален синтетичен calcitonin от сьомга (назален спрей) – Miacalcic (на Novartis), прилага се като втора линия терапия при непоносимост към бисфосфонатите и останалите медикаменти

*** calcitriol e регистриран в България като OsteoD на Teva Pharmaceutical

За допълнителна информация:

Нови стандарти за лечение на остеопороза. МД 2006; Бр. 6 (юли)

http://mbd.protos.bg

Метаболитна остеология. Доктор Д 2002; Бр.2 (лято)

Използвани източници:

1. Janghorbani M., Van Dam R., Willett W. et al. Systematic review of type 1 and type 2 diabetes mellitus and risk of fracture. Am J Epidemiol. 2007;166(5):495-505 http://aje.oxfordjournals.org

2. Brown S., Sharpless J. Osteoporosis: An under-appreciated complication of diabetes. Clinical Diabetes 2004;22:10-20 http://clinical.diabetesjournals.org/cgi/content/full/22/1/10