Антихипергликемични средства и влиянието им върху сърдечната недостатъчност



01/12/2007

Мetformin

Metformin не повишава честотата на хоспитализациите поради каквато и да е било причина и специално поради сърдечна недостатъчност, показва систематичен обзор*, публикуван през септември в списание BMJ (1).

Това е единственото антидиабетно средство, което не е свързано с неблагоприятни сърдечносъдови крайни резултати при пациенти с диабет и сърдечна недостатъчност (СН), смятат авторите на обзора.

Лечението с metformin (MET) постига значимо намаляване на общата смъртност в сравнение с терапията с други перорални антидиабетни средства и инсулин (степен на вероятност – HR=0.86, 95% доверителен интервал – 0.78 до 0.97) и със сулфонилурейни препарати (HR=0.70, 0.54 до 0.91), според данните от две проучвания, като в третото проучване е наблюдавана сходна тенденция.

Инсулин

В три от четири проучвания, приложението на инсулин е било свързано с повишен риск за обща смъртност. В две от тях (установили HR=1.25, 1.03 до 1.51 и HR=3.42, от 1.40 до 8.37) не е бил проведен обаче мултивариантен анализ при сравняването на инсулинолечението с останалите антидиaбетни терапии (диета, metformin, сулфонилурейни препарати или тиазолидиндиони).

От другите две изследвания, в които е проведен мултивариантен анализ, едното установява повишен риск за смъртност (HR=1.66, от 1.20 до 2.31), но второто (ретроспективно кохортно проучване на данните за 16 417 пациенти в здравноосигурителната система Medicare в САЩ) – не свързва инсулинолечението с по-висок риск (HR=0.96, от 0.88 до 1.05) от останалите прилагани терапии (metformin, тиазолидиндиони, СУП, не-СУП инсулинови секретагози или алфа-глюкозидазни инхибитори).

Нито едно от посочените четири проучвания не е е рандомизирано (инсулинолечение спрямо неинсулинова терапия), поради което е трудно да се реши дали наблюдаваните резултати се дължат на реално по-неблагоприятно действие на инсулина.

Освен това, лекуваните с инсулин пациенти са с по-напреднал стадий на диабет или на съдово заболяване, или и двете, което може да обясни и по-лошата им прогноза.

В единственото проучване, в което е изключено влиянието на различни променливи, които могат да окажат ефект върху крайните резултати, инсулинолечението не е било асоциирано с по-висок риск за смърт в сравнение с други антидиабетни терапии.

Тиазолидиндиони

Тиазолидиндионите (TZDs) увеличават значимо честотата на хоспитализациите поради СН (обща степен на вероятност 1.13, 1.04 до 1.22, р=0.004), но в четири проучвания приложението на тези медикаменти е било свързвано с намалена обща смъртност (обща степен на вероятност 0.83, 0.71 до 0.97, р=0.02).

Сулфонилурейни препарати

Резултатите от две проучвания на сулфонилурейни препарати (СУП, SU), прилагани като монотерапия, са противоречиви вероятно поради различните медикаменти, които са използвани за сравнение.

В едното проучване, крайните резултати при пациенти на монотерапия със СУП са по-неблагоприятни в сравнение с тези на монотерапия с metformin или на комбинирана терапия metformin и СУП.

При получавалите монотерапия с metformin е регистрирана по-ниска смъртност от всички причини в края на първата година (HR=0.66, 0.44 до 0.97) и след 2.5 години (HR=0.70, 0.54 до 0.91) в сравнение със СУП, прилагани самостоятелно. Резултатите са по-добри и при лекуваните с комбинирана терапия metformin и СУП, в сравнение с пациентите на монотерапия със СУП (HR=0.54, 0.42 до 0.70 в края на първата година и HR=0.61, 0.52 до 0.72 след 2.5 години).

Композитният показател, включващ смъртност от всички причини и хоспитализации поради СН, също е бил по-добър при болните на монотерапия с metformin или при комбинирано прилагане на metformin и СУП в сравнение с получавалите монотерапия със СУП.

В другото проучване, терапията със СУП (самостоятелно или в комбинация) не е била свързана с повишен риск за смърт (HR=0.99, 0.91 до 1.08) с сравнение с други антидиабетни средства.

Необходими са допълнителни изследвания, които да определят истинското влияние на СУП при пациенти с диабет и СН.

За връзката на диабета със сърдечната недостатъчност

25-40% от пациентите с диабет развиват СН, която при тях се изявява около пет години по-рано в сравнение с общата популация. Хората с диабет имат по-висок относителен риск за СН (увеличаване с 10-15% за всяко повишаване на гликирания хемоглобин с 1%).

СН е заболяване, което често придружава диабета, като основните механизми, които обясняват тази връзка са:

* съпътстващи заболявания – артериална хипертония, затлъстяване

* множествени сърдечносъдови рискови фактори, особено при популацията с диабет тип 2, които водят до ускорено развитие на макроангиопатия (коронарна атеросклероза) и до изява на нейните последици (миокарден инфаркт)

* наличие на специфична диабетна кардиомиопатия, която е свързана с диабетната микроангиопатия, метаболитните фактори (оксидативен стрес) или миокардната фиброза (тази теза е подкрепена от експериментални и клинични проучвания)

Диабет тип 2 е еквивалент на коронарна артериална болест (КАБ). КАБ от своя страна води до развитието на исхемична кардиомиопатия, която е най-честата етиологична причина за появата на СН при популацията с диабет тип 2 (58%) (2).

Пациентите с диабет тип 2 и с новоизявила се СН имат по-дълга анамнеза за диабетна хипергликемия (6.1 години спрямо 4.4 години), по-често са с придружаваща исхемична кардиомиопатия (38% спрямо 16.4%) и са с по-напреднало бъбречно увреждане (29.8% имат макроалбуминурия спрямо 18.2%).

Според подгрупови анализи на рандомизирани проучвания, диабет тип 2 има неблагоприятно влияние при болни с исхемична кардиомиопатия. Той води не само до по-ранна поява на СН, но и до нейното по-бързо прогресиране.

Наличието на исхемична кардиомиопатия увеличава риска за възникване на СН повечe от два пъти. Диабет тип 2 засяга сърдечната структура и систолната или диастолната функция на сърцето (независимо от останалите установени рискови фактори за СН), в резултат на диабетната кардиомиопатия.

Диабетната кардиомиопатия включва метаболитни фактори, микроангиопатия и миокардна фиброза – известни причини за развитието на „диабетно сърце“. В началните стадии се оформя миокардна дисфункция, предимно левокамерна диастолна дисфункция.

Връзката между стойностите на гликирания хемоглобин (НbА1с) и честотата на СН бе доказана от проучването UKPDS (UK Prospective Diabetes Study). Всяко повишение на НbА1с с 1% води до нарастване с 10-15% на честотата на хоспитализациите по повод СН и/или на общата смъртност (3).

Данните от мащабно популационно проучване при пациенти без анамнеза за СН, повечето от които с диабет тип 2, също потвърдиха, че всяко увеличаване на HbA1c с 1% води до повишаване на риска за новопоява на СН с 8%, след изключване на влиянието на възраст, пол, раса/етнос, ниво на образование, тютюнопушене, алкохолна консумация, хипертония, затлъстяване, приложение на бета-блокери и АСЕ инхибитори, тип и давност на диабета и наличие на анамнеза за миокарден инфаркт.

При ниво на HbA1c 10%, в сравнение с HbA1c <7%, рискът за СН се увеличава с 56%, като зависимостта е по-изразена при мъжете отколкото при жените.

Независимо от многото медикаменти за лечение на хипергликемията, все още няма достатъчно ясни данни за връзката между антидиабетните средства и влиянието им върху заболеваемостта и смъртността сред пациентите със сърдечна недостатъчност и диабет.

Според авторите на сравнително проучване, приложението на инсулин е самостоятелен предиктор за по-лоша прогноза при популацията с напреднала СН (3.4 пъти по-висока вероятност за смърт през първата година от наблюдението и 2.2 пъти през втората), в сравнение с контролни случаи без диабет или с диабет, контролиран с перорални антихипергликемични средства.

Резултатите от подгруповия анализ на проучването SAVE (Survival And Ventricular Enlargement) с участието на 496 души с диабет и левокамерна дисфункция (фракция на изтласкане <40% след остър инфаркт на миокарда) показаха, че пациентите на лечение с инсулин (168 души) имат 1.66 пъти по-висок риск за обща смъртност и сърдечносъдова заболеваемост (хоспитализации поради СН или необходимост от назначаването на АСЕ инхибитор, повторен миокарден инфаркт) в сравнение със случаите на терапия с диета, metformin или СУП.

Подобни са данните и от проучването CHARM (Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) при пациенти с диабет и запазена систолна функция или систолна дисфункция, при които инсулинолечението също е било свързано с повишен риск за обща смъртност (1.25 пъти) и смъртност от сърдечносъдово заболяване или хоспитализация по повод на СН (1.55 пъти) в сравнение с другите прилагани терапии.

Metformin е единственият антихипергликемичен медикамент, който доказано намалява сърдечносъдовите усложнения при пациенти с новодиагностициран диабет тип 2 и наднормено тегло (по данни на UKPDS), поради което е терапия на първи избор при тази популация, съгласно съвременните указания за терапевтично поведение при това заболяване.

Този бигванидин не води до по-голямо наддаване на тегло в сравнение с плацебо (неутрален ефект) и се свързва с поддържане на теглото през първите две години от терапията с него, което е желан ефект при болните с диабет тип 2 и затлъстяване.

Metformin има най-благоприятното съотношение полза/риск, заключиха авторите на систематичен обзор, сравнил неговия профил на ефективност и безопасност с други перорални антидиабетни средства – втора генерация СУП, тиазолидиндиони, глиниди и алфа-глюкозидазни инхибитори (4). При пациенти с диабет тип 2 и без придружаващи заболявания неговото приложение не води до по-висок риск за лактатна ацидоза отколкото другите перорални средства.

При около 10-25% от пациентите с диабет и придружаваща СН се прилага терапия с metformin (въпреки че в лекарственото упътване на този медикамент има строго предупреждение, че неговото използване трябва да бъде предпазливо при случаи със СН, поради опасение за повишен риск за лактатна ацидоза вследствие на тъканната исхемия).

Това е една от причините да бъде изследвано съотношението риск/полза от приложените на metformin сред диабетна популация със СН.

От настоящите антидиабетни средства, единствено metformin няма установено увреждащо действие при пациенти със СН и е свързан с понижаване на смъртността при тази популация.

Подгрупови анализи при болни с диабет и нарушена левокамерна систолна дисфункция показват, че неговото приложение за една година не води до какъвто и да е било риск за увеличаване на общата смъртност (HR=0.92, 0.72 до 1.18) в сравнение с пациентите, получавали СУП, не-СУП инсулинови секретагози, алфа-глюкозидазни инхибитори и инсулин.

Тиазолидиндионите (глитазоните) са противопоказани за приложение при пациенти с застойна сърдечна недостатъчност функционален клас ІІI или ІV по NYHA (New York Heart Association) поради опасения, че свързаната с тях задръжка на течности може да влоши симптомите на СН.

В лекарственото упътване на тези медикаменти (rosiglitazone и pioglitazone) бе включено заградено в черна рамка (“black box”) предупреждение, че те могат да водят до изява или да влошаване на СН при някои пациенти, което налага внимателно титриране на дозата, мониториране за появата на отоци и за необяснимо повишаване на теглото. Приложението на тиазолидиндиони трябва да се преустанови при всяка проява на влошаване на сърдечния статус.

Междинен анализ на резултатите от проучването RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes), което оценява сърдечносъдовия профил на безопасност на rosiglitazone, установи два пъти по-висок риск за застойна СН (HR=2.24, р=0.006) при лекуваните с него пациенти в сравнение с групата на стандартно лечение с metformin и СУП.

В същото време, този анализ не можа да установи достоверни разлики между получавалите rosiglitazone и лекуваните само с metformin и СУП участници по отношение на честотата на останалите крайни резултати: остър МИ (HR=1.16, р=0.5); хоспитализации поради сърдечносъдово заболяване/сърдечносъдова смърт (HR=1.08, р=0.43); сърдечносъдова смърт (HR=0.83, р=0.46); смърт от всякаква причина (HR=0.93, р=0.63); композитен показател, включващ МИ, инсулт и сърдечносъдова смърт (HR=0.97, р=0.83).

Ретроспективно случай-контрола проучване свърза монотерапията с тиазолидиндиони, с инсулин или комбинираното им приложение с повишена честота на хоспитализациите 60 дни след започването на съответното лечение при пациенти с диабет тип 2 – за тиазолидиндионите с 37%, за инсулин с 25% и за комбинираната терапия с 35%. Не е била установена връзка между честотата на хоспитализациите за СН и приложението на СУП, metformin или алфа-глюкозидазен инхибитор.

Данните от проведените четири рандомизирани проучвания на тиазолидиндиони (TZDs) за годишната честотата на застойната СН при лекуваните с тях пациенти в сравнение с останалите групи (плацебо, metformin, СУП) са обобщени. В проучването PPOactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) е проведен post-hoc анализ при пациенти с предишен миокарден инфаркт (МИ) или без анамнеза за МИ при анализирането на хоспитализациите поради СН.

Рискови фактори за появата или за влошаване на застойната СН при пациентите с диабет тип 2 на терапия с тиазолидиндиони са:

* анамнеза за застойна СН (както систолна, така и диастолна)

* анамнеза за миокарден инфаркт или симптоми и признаци на хронична коронарна недостатъчност (исхемична болест на сърцето), или коронарен байпас

* артериална хипертония

* хипертрофия на лява камера

* значимо аортно или митрално клапно заболяване

* напреднала възраст (над 70 години)

* дългогодишен диабет (над 10 години)

* предшестващи отоци или настоящо лечение с бримкови диуретици

* поява на отоци или необяснимо наддаване на тегло при започване и в хода на терапията

* хронична бъбречна недостатъчност (серумен креатинин над 176 mcmol/l)

Д-р Камелия ПАВЛОВА

* Систематичен обзор и мета-анализ на контролирани проучвания (рандомизирани или кохортни) е оценил терапията с антидиабетни средства и резултатите от нея (смъртност и необходимост от хоспитализация) на пациенти с диабет и сърдечна недостатъчност.

В анализа са включени осем проучвания (едно рандомизирано случай-контрола проучване, два post hoc подгрупови анализи на данни от рандомизирани проучвания, четири ретроспективни кохортни проучвания и едно проспективно кохортно проучване). В три от тях са сравнявани резултатите при повече от два вида терапии.

Четири от проучванията оценяват ефекта от приложението на инсулин при диабетна популация със СН (n=9104), три – влиянието на metformin (n=3327), четири – на тиазолидиндионите (n=3409), а в две (n=8918) се сравняват сулфонилурейни препарати (СУП) с други антидиабетни средства.

Няма проучвания, в които да се оценява специфично ефектът на алфа-глюкозидазните инхибитори (acarbose и meglitol) или на не-СУП инсулиновите секретагози (repaglinide и nateglinide) при пациенти със СН.

Използвани източници:

1. Eurich D., McAlister F., Blackburn D. et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with

diabetes and heart failure: systematic review. BMJ 2007;335;497-507 http://www.bmj.com Comment in:

BMJ. 2007; 335:458-459

2. Влияние на диабет тип 2 върху сърдечната недостатъчност. Кардио D 2006, бр. 1, май http://mbd.protos.bg

3. Held C., Gerstein H., Yusuf S. et al. Glucose levels predict hospitalization for congestive heart failure in patients at high cardiovascular risk. Circulation 2007;115:1334-5 http://circ.ahajournals.org

4. Bolen S., Feldman L. Vassy J., et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2007, 147: 386-399 http://www.annals.org