Мястото на инхибиторите на дипептидил пептидаза-4 в лечението на диабет тип 2



01/10/2007
Цел: Ензимът дипептидил пептидаза (DPP-4) разгражда инкретиновия хормон глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1), който има важни антидиабетни свойства. Стратегията за инхибиране на действието на ензима е нов метод за лечение на диабет тип 2, тъй като води до повишени нива на активен GLP-1. От своя страна, GLP-1 стимулира инсулиновата секреция и намалява глюкогановата секреция, което води до понижаване на кръвната глюкоза. Средства: Инхибиторите на DPP-4 – sitagliptin и vildagliptin, имат добра перорална активност, с бърза абсорбция и дълга продължителност на действие. Могат да се прилагат еднократно дневно (обичайна доза 100 mg). Като монотерапия, те понижават нивото на хемоглобин А1с с около 1% при пациенти с диабет тип 2, които до момента не са получавали фармакологична антихипергликемична терапия (данни от 52-седмични проучвания). В комбинация с metformin и тиазолидиндиони, sitagliptin и vildagliptin редуцират допълнително HbА1с с около 0.6-1%. Те имат неутрален ефект върху теглото и добър профил на поносимост при перорално приложение. Подходящи са за първа линия терапия в ранните стадии на диабет тип 2, особено в комбинация с metformin и тиазолидиндиони. Инсулиновата резистентност и бета-клетъчната дисфункция са двете главни, взаимносвързани нарушения в патогенезата на диабет тип 2*. Прогресивната природа на заболяването се дължи на загубата на бета-клетъчна функция във времето, като при диагностицирането на диабета, тя е увредена с 50% и продължава прогресивно да намалява. Процесът на загуба на бета-клетъчна функция се дължи или на намалена репликация на нови клетки (неогенеза), или на увеличена апоптоза (програмирана клетъчна смърт) (1). Подобряването на инсулиновата чувствителност и намаляването на хипергликемията при заболяването са свързани с подобряване на бета-клетъчната функция поради коригиране на метаболитната токсичност (глюколипотоксичност) в организма. Инкретините са ключови хормони в бета-клетъчния отговор, които участват в глюкозния метаболизъм на организма. Те са полипептидни хормони, които се произвеждат в тънките черва и се секретират основно след прием на храна. Техният дефицит е главен компонент в патофизиологията на диабет тип 2, тъй като води до: - инсулинов секреторен дефицит (намален физиологичен отговор на инсулинова секреция към стимулацията с глюкоза) - повишени плазмени нива на глюкагона (увеличена чернодробна продукция на глюкоза) - постпрандиална хипергликемия In vivo, двата инкретинови хормона се инактивират от ензима дипептидил-пептидаза-4 (DPP-4), като in vitro се доказа, че хроничната хипергликемия индуцира увеличена експресия и повишава активност на циркулиращата форма на ензима. Посредством широката си мрежа от рецептори, инкретините контролират прицелно действието на различни тъкани, като имат и периферни ефекти върху инсулиновата чувствителност. Два са главните инкретинови хормона, които оказват влияние върху глюкозния метаболизъм и са отговорни за над 60% от постпрандиалния инсулинов отговор, наричан инкретинов ефект: - GLP-1 (glucagon-like peptide, глюкагон-подобен пептид-1), чието плазмено ниво е понижено при пациентите с диабет - GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide, глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид) - пациентите с диабет имат нарушен секреторен отговор към този инкретин (вероятно поради намалена чувствителност на бета-клетките към неговото действие) Рецепторите за GLP-1 са разположени в алфа- и бета-клетките на панкреаса, в периферната и централната нервна система, сърцето, бъбреците, белия дроб и гастроинтестиналния тракт, а тези за GIP - предимно в бета-клетките на панкреаса и по-малко в мастната тъкан и централната нервна система. Активирането и на двата типа рецептори в бета-клетките води до бързо повишаване на нивата на цикличния АМФ и на интрацелуларния калций, което отключва инсулинова екзоцитоза. В панкреаса, GLP-1 подобрява способността на бета-клетките да отговарят на промените на кръвната глюкоза, като стимулира глюкозо-зависимата секреция на инсулин. Той упражнява директни и индиректни, остри и хронични ефекти, които позволяват на организма да саморегулира нивото на кръвната глюкоза (2). Остри ефекти: - увеличава глюкозо-зависимата секреция на инсулин от бета-клетките на панкреаса - потиска секрецията на глюкагон от алфа-клетките на панкреаса, което води до намаляване на чернодробната продукция на глюкоза - промотира чувство за засищане - регулира скоростта на изпразване на стомаха, като ограничава постпрандиалните екскурзии на глюкозата Хронични ефекти: - увеличава инсулиновия биосинтез - в животински модели, промотира бета-клетъчната пролиферация, неогенеза и диференциация - намалява in vitro апоптотичната клетъчна смърт в човешки острови на Лангерханс, като увеличава експресията на протективни гени, като bcl-2, и редуцира експресията на проапоптотични гени, като bax - запазва in vitro бета-клетъчната функция на човешки острови, вероятно регулирайки апоптозата При пациентите с диабет тип 2, секрецията на GLP-1 е намалена и това води до недостатъчна инсулинова секреция. При хора с диабет, серумните нива на GIP не се различават от тези при здрави индивиди, но чувствителността към хормона за секреция на инсулина е понижена. Две са стратегиите за GLP-1-базирана терапия при диабет тип 2: - заместване на инкретиновата функция чрез прилагане на инкретинови миметици (GLP-1 рецепторни агонисти или аналози) – exenatide (Byetta, Lilly, одобрен в ЕС и САЩ) и liraglutide (Novo Nordisk, намира се във във фаза 3 на клинични проучвания), които не се разграждат от DPP-4 - инхибиране на активността на ензима DPP-4, което води до повишаване на нивата на GLP-1 DPP-4 инхибиторите (глиптини) са нов клас медикаменти, увеличаващи действието на ендогенните инкретини чрез намаляване на активността на разграждащия ги ензим DPP-4 (ензимът, който разгражда над 80% от естествените инкретини за по-малко от две минути до неактивни метаболити). От традиционните антидиабетни медикаменти, единствено metformin има много леко инхибиторно действие върху активността на DPP-4. Основният механизъм на действие на бигванидина е да потиска чернодробната продукция на глюкоза и в по-малка степен да подобрява усвояването на глюкозата в периферните тъкани. DPP-4 е ензим от семейството на сериновите протеази, който се експресира в различни тъкани и клетъчни повърхности и съществува под две форми: - мембранно-свързан комплекс, който е включен в трансмембранните сигнални пътища - циркулираща, разтворима форма с ензимна активност Когато ензимът DPP-4 е експресиран на повърхността на имунокомпетентните клетки, се нарича лимфоцитен повърхностен маркер CD26 или аденозин деаминазен-свързващ протеин (adenosine deaminase - ADA-binding protein), който участва в активацията и пролиферацията на Т клетките и модулира имунния отговор в организма. Генът, кодиращ DPP, е локализиран във втора хромозома. Установено е, че субстратите на DPP-4 са полипептидни хормони, които съдържат аминокиселините аланин или пролин на втора позиция и инактивирането им става посредством разкъсване на връзките от ензима на тази позиция. Ендокринни пептиди, хемокини и невропептиди, които съдържат аланин и пролин на втора позиция, са потенциални субстрати на DPP-4 (брадикинин, IL-2; IL-1, ендоморфини, гранулоцитен-хемотаксичен пептид, гастрин-освобождаващ пептид, субстанция P, невропептид Y). Доказани ендогенни физиологични субстрати на DPP-4 са двата главни инкретинови хормона - GLP-1 и GIP. Редица проучвания установиха, че при хронична хипергликемия и диабет тип 2, серумните нива на ензима са повишени (3). Според настоящите препоръки за контрол на хипергликемията при диабет тип 2, първичната цел е постигане и поддържане нива на кръвната глюкоза колкото е възможно по-близо до недиабетните стойности или нива на гликиран хемоглобин (HbA1c) <7% и дори <6.5%, ако това не води до значима хипогликемия. Американската диабетна асоциация** и Европейската асоциация за изследване на диабета*** препоръчват стъпалообразен терапевтичен алгоритъм при заболяването: - диетолечение и физическа активност - перорална монотерапия - перорална комбинирана терапия - перорална терапия плюс базален инсулин - по-нататъшно интензифициране на инсулиновото лечение Metformin е средство на първи избор от пероралните антидиабетни лекарства, според указанията на International Diabetes Federation (IDF) от 2005 година. Стандартното лечение на диабет тип 2 трябва да започва с този медикамент, ако няма противопоказания за неговото прилагане като например бъбречно увреждане. Когато монотерапията с бигванидина е недостатъчна за поддържането на добър метаболитен контрол, се препоръчва добавянето на друг антидиабетен медикамент (СУП или тиазолидиндиони) или включването на инсулин. Инхибиторите на DPP-4**** са алтернатива на досегашните антихипергликемични средства. Те са ефективни като монотерапия или като допълнителна терапия, особено в комбинация с metformin и тиазолидиндиони. След пероралното им приложение, потискат почти 100% от активността на DPP-4 още през първите 15-30 минути, като 80% от инхибиращия ефект се запазва над 16 часа. Инхибирането на DPP-4 е свързано с подобряване на глюкозната хемостаза, инсулиновата чувствителност, функцията и масата на бета-клетките. Sitagliptin (Januvia на Merck Sharp & Dohme - MSD) е първият представител на този клас, който бе одобрен през 2006 година за лечение на диабет тип 2 като първа линия терапия или като допълнителна терапия в комбинация с metformin или с тиазолидиндиони. FDA одобри през април тази година и комбинирания препарат Junumet (sitagliptin и metformin) на MSD. Vildagliptine (Galvus на Novartis) завърши фаза 3 клинични проучвания и в момента се оценява от FDA и EMEA. И двата глиптина увеличават плазмените нива на биологично активния GLP-1 (и на GIP) два до три пъти, което води до повишаване на инсулиновата секреция и до инхибиране на глюкагоновото освобождаване, като тези действия са глюкозо-зависими. Проучвания с vildagliptin или sitagliptin, прилагани като монотерапия или в комбинация с metformin или с тиазолидиндиони, показаха висока ефективност за подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2, със значима редукция на серумните нива на гликирания хемоглобин (HbA1c) с около 1%, като болните с по-високи изходни стойности на HbA1c постигат по-значимо намаляване на нивата. Sitagliptin и vildagliptin са ефективни колкото СУП или тиазолидиндионите, без да имат техните странични действия (хипогликемични епизоди, повишаване на теглото, задръжка на течности). Сравнени със СУП, глиптините постигат по-добър контрол на постпрандиалната хипергликемия. Клинични ефекти на инхибиторите на DPP-4 Пероралният прием на vildagliptin или sitagliptin е свързан с почти 100% инхибиране на DPP-4, което води до постпрандиално повишаване на серумните нива на инкретините. Ефектът им върху гликемичния контрол изглежда сходен. Инхибиторите на DPP-4 имат добра поносимост (сравними с плацебо странични действия), минимален риск за хипогликемични епизоди и са неутрални по отношение на телесното тегло. Дългосрочните ефекти на тези медикаменти върху морфологията и функцията на бета-клетките на панкреаса, както и върху сърдечносъдовите рискови фактори, предстоят да бъдат изяснени. Клинични проучвания със sitagliptin демонстрираха много слаб ефект върху серумните нива на холестерола и триглицеридите на гладно, което дава основание да се приеме, че терапията с медикамента е неутрална върху липидния метаболизъм. За разлика от него, vildagliptin намалява значимо постпрандиалните, богати на триглицериди, липопротеинови частици, като по този начин подобрява прандиалната липемия при диабетици (4). Глиптините не се свързват с ефекти върху артериалното налягане (липсват данни от 24-часов мониторинг). За разлика от GLP-1 миметиците, те не забавят стомашното изпразване. Доколко инхибирането на DPP-4 може да носи допълнителна полза като дългосрочна терапия при по-напреднали стадии на диабет тип 2 също все още е неустановено. До момента, глиптините изглеждат подходящи като първа линия терапия. Vildagliptin Данни от различни проучвания показаха, че лечението с медикамента в доза 100 mg дневно се свързва с подобряване на гликемичния контрол (редуциране на стойностите на гликирания хемоглобин, нивата на глюкозата постпрандиално и на гладно). При тези пациенти е наблюдавано и повишаване на нивата на GLP-1 (два пъти от изходните), понижаване на глюкагона и подобряване на инсулиновата секреция, като страничните действия и поносимостта към медикамента са сравними с тези на плацебо. За оценка на профила на ефективност и поносимост на глиптина, в сравнение с тиазолидиндионите (инсулинови сенситайзери), е проведено двойно-сляпо, рандомизирано проучване при пациенти с диабет тип 2. Участниците са били разделени в две групи, които в продължение на 24 седмици са получавали vildagliptin (100 mg дневно) и rosiglitazone (8 mg дневно). Двата вида монотерапии са постигнали сходно понижаване на HbA1c (изходно ниво 8.7%) по време на 24-седмичното лечение, като глюкозопонижаващият ефект е бил най-изразен между 12 и 16 седмица. В края на проучването vildagliptin е демонстрирал значимо по-изразено подобряване на HbA1c от rosiglitazone (-1.3% и -1.1%). Нивото на плазмената глюкоза на гладно е било понижено повече с rosiglitazone (-2.3 mmol/l) отколкото с глиптина (-1.3 mmol/l), като телесното тегло е останало без значима промяна при лекуваните с vildagliptin, но се е увеличило при получавалите rosiglitazone. Монотерапиите с vildagliptin (50 mg два пъти дневно) и metformin (1 g два пъти дневно), прилагани при пациенти с диабет тип 2 за период от една година, постигат понижаване на HbA1c със съответно 1% и 1.4% (от изходно ниво 8.7%), като глиптинът има по-добра стомашночревна поносимост от metformin. Sitagliptin За оценка на профила на ефективност и поносимост sitagliptin като монотерапия са проведени две клинични проучвания с продължителност 24 и 18 седмици (473 и 296 участника) при пациенти с леко до умерено повишени изходни нива на хемоглобин A1c (средно 8.0%). Резултатите от тях показват, че еднократното дневно прилагане на инхибитора на DPP-4 постига значимо в сравнeние с плацебо понижаване на HbA1c (-0.8% и -0.6%). Обединеният анализ от двете изследвания при пациенти с леки (<8%), умерени (8% до 9%) изходни нива на HbA1c посочва средни промени с -0.6%, -0.7% и -1.4%, съответно, след 18 седмици монотерапия със sitagliptin. Данни от клинични проучвания при пациенти с диабет тип 2 показват и добра ефективност на vildagliptin и sitagliptin (допълнително, значимо понижаване на HbА1с), когато са прилагани в комбинация с metformin, тиазолидиндиони или инсулин. Д-р Камелия ПАВЛОВА * Честотата на разпространение на диабета в общата популация достигна епидемични размери, като през 2025 година се очаква броят на болните да се удвои. През 2003 година - 194 милиона души в света, на възраст от 20 до 79 години, са с това заболяване (5.1% от населението в тази възрастова група), като за 2025 година се прогнозира, че диабетната популация ще достигне 333 милиона (6.3% от цялото население на планетата), 90% от случаите ще бъдат пациенти с диабет тип 2. ** American Diabetes Association (ADA) www.diabetes.org *** European Association for the Study of Diabetes (EASD) www.easd.org **** В напреднала фаза на клинично изследване се намират saxagliptine (Bristol-Myers Squibb и AstraZeneca) и alogliptin (Takeda), а в по-ранни етапи на развитие са още девет препарата, които се разработват от различни фирми, сред които Roche, Takeda, Sanofi-Aventis и др. Използвани източници: 1. Ahren B. Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors: Clinical data and clinical implications. Diabetes Care. 2007;30(6):1344-1350 http://care.diabetesjournals.org 2. Янкова Д. Инсулиновата резистентност и бета-клетъчната дисфункция са двете ключови нарушения в патогенезата на диабет тип 2. Доктор Д 2007; Бр. 2 (юли) http://mbd.protos.bg 3. Drucker D. Dipeptidyl Peptidase-4 inhibition and the treatment of type 2 diabetes: preclinical biology and mechanisms of action. Diabetes Care. 2007;30(6):1335-1343 4. Matikainen N., Manttari S., Schweizer A. et al: Vildagliptin therapy reduces postprandial intestinal triglyceride-rich lipoprotein particles in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2006;49:2049-2057 www.diabetologia-journal.org