Инсулиновият аналог detemir намалява риска за инсулин-асоциирано наддаване на тегло



01/10/2007
Терапията с инсулиновия аналог detemir е свързана с намаляване на теглото при пациенти с диабет тип 1 и тип 2 – ефект, който не се изчерпва във времето и е особено изразен при хората с най-висок индекс на телесна маса. Уникалната структура и специфичните фармакологични свойства на инсулиновия аналог обясняват отчасти наблюдавания ефект, въпреки че точните механизми на редукцията на тегло не са напълно изяснени. Посочените характеристики правят инсулин detemir изключително подходящ терапевтичен избор при пациентите с диабет тип 2 и наднормено тегло, което е много често срещана комбинация. Проблемът с наддаването на тегло при инсулиновата терапия е отдавна известен на специалистите. Големи клинични проучвания, като United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), доказаха значимостта на нежелания лекарствен ефект. В UKPDS новодиагностицирани болни с диабет тип 2 бяха рандомизирани на конвенционално лечение (само диета) или интензивна медикаментозна терапия (сулфонилурейни препарати – СУП или инсулин). Медикаментите са били включени към диетичния режим при наличие на хипергликемия или при нива на кръвната глюкоза на гладно, надвишаващи 15 mmol/l. Всички групи са наддали на тегло, но то е било най-изразено при пациентите, лекувани с инсулин или СУП. Най-честите причини за инсулин-асоциирано наддаване на тегло са: приемането на допълнителни закуски поради страх от хипогликемични инциденти, ретенция на калории поради намалена уринарна екскреция на глюкоза, редуциране на метаболитните процеси поради понижена чернодробна продукция на глюкоза. Последните две причини са директна последица от нормализиране на глюкозния метаболизъм, което е доказателство за ефективен терапевтичен отговор. Хората с диабет тип 2, дори при добър гликемичен контрол, могат да изпитват симптоми на хипогликемия и при нормални нива на кръвната глюкоза. Това предполага пренастройване на регулаторните механизми, като при диабет тип 2 усещането за хипогликемия настъпва при нормални или хипергликемични концентрации, докато при диабет тип 1 – при много по-ниски стойности от сигналните. Инсулин-асоциираното наддаване на тегло е нежелан ефект, особено при диабет тип 2, където 80-90% от диагностицираните са с наднормено тегло. Това може да доведе до по-бързо прогресиране на състоянието до явен обезитет. Натрупването на мастна тъкан води и до прогресиране на инсулиновата резистентност, което от своя страна е свързано с увеличаване на инсулиновите нужди за поддържане на добър контрол. При диабет тип 1, преобладаващата част от болните са с килограми под нормалните. Рискът за инсулин-асоциирано наддаване на тегло, обаче, често нарушава съдействието по отношение на следване на терапията от страна на пациентите. В проучване, обхванало 341 жени, 31% съобщават, че пропускат инсулинови дози поради страх от надебеляване. Наднорменото тегло е свързано с неблагоприятни физиологични ефекти - риск от хипертония, влошаване на липидния профил и на гликемичния контрол. Проучването Diabetes Control and Complication Trial (DCCT), включващо пациенти с диабет тип 1, показа, че при еднакви стойности на HbA1c, по-високият индекс на телесна маса (body mass index – BMI) е свързан с по-големи отклонения в липидния профил и по-лош гликемичен контрол. Последствията от инсулин-асоциирано наддаване на тегло зависят от вида на натрупаната маса (мастна или не) и от локализацията й (подкожна или висцерална). Известно е, че висцералното затлъстяване е свързано с по-висок риск за сърдечносъдови усложнения в сравнение с подкожното натрупване на излишна маса. Packianathan и сътр. са изследвали разпределението на натрупаната телесна маса при 19 души на възраст между 35-75 години с диабет тип 2. След шестмесечно инсулиново лечение, почти половината от тях са били с висцерално затлъстяване. При част от останалите болни натрупването на тегло е било резултат от ретенция на вода. За съжаление пациентите, изложени на най-висок риск от инсулин-асоциирано наддаване на тегло, са тези, които се нуждаят най-активно от интензифицирана инсулинова терапия. Според резултатите от няколко клинични изследвания, основните предиктори за този нежелан ефект са високите базални нива на кръвната глюкоза, степента на подобрение на гликемичния контрол, броят на апликациите и средната дневна доза инсулин. Съществуват няколко възможности за преодоляване на инсулин-асоциирано наддаване на тегло, които често се оказват недостатъчно ефективни. Една от тях е комбиниране на инсулина с перорални антидиабетни средства. Установено е, че metformin намалява инсулиновите нужди средно с 32%. Но много от пациентите продължават да наддават на тегло и когато са на комбинирана терапия, въпреки че ефектът не е така изразен както при монотерапията с инсулин. Голямо популационно-базирано проучване с участието на 183 диабетици показа, че средното наддаване на тегло за една година е 6.1 kg при комбинирано лечение с metformin спрямо 7.1 kg при самостоятелното приложение на инсулин. Но при набирането на пациенти било установено, че 25% имат противопоказания за включването на metformin. Промяната в стила на живот (диета, активен двигателен режим) също може да възпрепятства натрупването на излишна телесна маса. Посочените интервенции нямат нежеланите ефекти на фармакотерапията, но изискват значителна подкрепа от страна на семейството и лекуващия екип, като ефективността им е умерено изразена – спадане на теглото с около 8% в рамките на една година. Антиобезните медикаменти също имат умерено изразен ефект при диабетно болни със затлъстяване. Мета-анализ на 14 рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания доказа, че средната редукция на тегло с разрешените за употреба медикаменти (orlistat, sibutramine) е между 2.6-4.5 kg (около 2-3% от телесната маса) при неизяснен дългосрочен профил на безопасност. Инсулин detemir е нов, базален инсулинов аналог с доказана ефективност по отношение на редукцията на тегло. Този факт е потвърден в 10 мултицентрови клинични изпитвания, в които инсулин detemir е сравненен с инсулин NPH (neutral protamine Hagedorn). В седем от тях, приложението на инсулин detemir при диабет тип 1 е свързано или с редукция на теглото или с незначително наддаване - под 0.25 kg. В останалите три, с пациенти с диабет тип 2, средното наддаване е било под 1.2 кg. Допълнителни доказателства дава проучване, обхванало 900 болни, лекувани с инсулин и преминали на базално-болусен режим. Те са получавали detemir или NPH еднократно или двукратно дневно и инсулин aspart или бързодействащ човешки инсулин преди хранене. Пациентите на инсулин detemir са наддали незначително на тегло (под 1.0 kg), ефект, независим от BMI, за разлика от тези на NPH, при които наддаването е било изразено, особено при тези с най-висок BMI (средно 2.4 kg). В групата, рандомизирана на detemir, пациентите с най-висок BMI, (над 35 kg/m2) са редуцирали теглото си средно с 0.5 kg, при подобрен гликемичен контрол и липса на значими хипогликемични инциденти. В друго изследване, 476 болни с неадекватен контрол (HbA1c 7.5-10.0%) са били лекувани с detemir или NPH два пъти дневно, в комбинация с перорални антидиабетни медикаменти. В продължение на 24 седмици инсулиновите дози са титрирани, за да се поддържат нива на кръвната глюкоза на гладно под 6.0 mmol/l. Пациентите, получавали NPH инсулин, са наддали средно с 2.8 kg, докато тези на detemir с около 1.2 kg. В групата на detemir, болните със затлъстяване обаче, са редуцирали теглото си, без да компрометират гликемичния си контрол – HbA1c 6.6% спрямо 6.5% за NPH. Освен това, честотата на хипогликемичните инциденти за пациент на година е била намалена средно с 47% при лечение с detemir. Интересен факт е, че ефектът на detemir е независим от фактора възраст. Инсулиновият аналог намалява теглото както при възрастни пациенти, така и при деца. В клинично изпитване с участието на 239 диабетици на възраст над 65 години и 480 болни под 65 години, detemir е редуцирал теглото средно с 1.0 kg при по-голямата възрастова група и с около 1.2 kg при тези под 65 години. Деца на възраст между шест и 17 години с диабет тип 1 и наднормено тегло са били рандомизирани на detemir (n=232) или NPH (n=115) в комбинация с инсулин aspart (преди хранене). В края на 26-та седмица, в групата на detemir, теглото е намалено до стойности близки до нормата, докато при NPH, то се е повишило допълнително (р<0.0001). Точните механизми, чрез които инсулин detemir намалява риска за инсулин-асоциирано наддаване на тегло все още не са напълно изяснени. Едно от възможните обяснения е, че благодарение на предвидимостта по отношение на неговата абсорбция и начин на действие, инсулин detemir води до незначителна честота на хипогликемичните инциденти, което редуцира нуждата от допълнителни (извънредни) хранения. Мета-анализ на четири фаза III клинични проучвания с участието на почти 2000 болни с диабет тип 1, рандомизирани на detemir или на NPH, показа, че релативният риск за хипогликемия е бил с 22% по-нисък в групата на detemir, независимо от нивата на HbA1c (р<0.001). Уникалната структура и специфичните фармакологични свойства на инсулиновия аналог, които го отличават от останалите инсулини, също биха могли да обяснят наблюдавания ефект. В молекулата на detemir е добавена странична верига С14 мастна киселина (myristic acid) към аминокиселината лизин на позиция В29 и е отстранена аминокиселината треонин на В30. Отстраняването на треонина улеснява свързването на инсулиновата молекула с албумина на позиция В29. Прикачването на странична верига мастна киселина забавя резорбцията и удължава действието по два механизма. На първо място нараства формирането на инсулинови хексамери, непосредствено след инжектиране, което забавя дисоциацията и постъпването на инсулина в системното кръвообращение. Наличието на допълнителна верига мастна киселина улеснява свързването на инсулина с албумините в плазмата и в интерстициалната течност. След подкожното въвеждане на detemir, бързо се достига равновесие между свободната и свързаната фракции. Само свободната фракция може да навлезе в системното кръвообращение. За да достигне до таргетните органи – мастната тъкан и скелетните мускули, detemir трябва да премине през капилярните ендотелни клетки (възможно само в свободна форма), което допълнително забавя неговия ефект. Потискането на хепаталната продукция на глюкоза е от съществено значение за поддържането на нормогликемично състояние. Това се постига при много по-високи чернодробни инсулинови концентрации от тези в системното кръвообращение. При физиологични условия инсулинът се отделя в големи количества, пулсово, от панкреасните бета-клетки директно в системата на v. portae, при което се достигат нива, надвишаващи 10 пъти тези в системното кръвообращение. При диабетици, високите инсулинови концентрации в системата на v. portae могат да бъдат постигнати единствено чрез екзогенно въвеждане на инсулин в периферната циркулация. По този начин периферните тъкани каквато е мастната, са изложени на относителна хиперинсулинемия (за разлика от черния дроб), което води до повишено усвояване на глюкозата, стимулира липогенезата, намалява липолизата и в резултат се стига до натрупване на излишна телесна маса. Другият прицелен орган за действието на detemir е черният дроб. Хепаталните синусоиди не притежават базална мембрана, тапицирани са с фенестрирани епителни клетки, осигуряващи голямо разстояние между тях, което позволява безпрепятственото преминаване както на свободната, така и на сързаната фракция на инсулиновия аналог в перисинусоидалните пространства и достигане до хепатоцитите. Тези особености позволяват на инсулин detemir да преодолее нарушеното равновесие между порталната и периферната инсулинова концентрация (поради заместването на инсулина предимно в периферията и в по-малка степен в черния дроб), като в този случай, ефектът на detemir е по-изразен върху чернодробния метаболизъм и действието му е по-ограничено в периферните тъкани. Данните от няколко експериментални изследвания при животински модели и хора, предполагат, че инсулин detemir може да има изразени ефекти и в ЦНС. In vivo проучване при мишки показва, че фосфорилирането на инсулин рецепторния субстрат 2 (insulin receptor substrate 2 – IRS 2) в хипоталамуса настъпва по-рано и е по-изразено след прилагането на инсулин detemir в сравнение с човешкия инсулин. В друго проучване, обхванало 10 доброволци с наднормено тегло и нормален глюкозен толеранс, с помощта на магнитоенцефалография е проследена активността на магнитните полета в мозъчната тъкан. Установено е, че инсулин detemir стимулира кортикалната активност в бета-зоните, докато човешкият инсулин не демонстрира ефект. Тези данни подкрепят схващането, че инсулиновите сигнални механизми в ЦНС играят важна роля в регулирането на енергийния баланс в организма, като действието им е насочено към намаляване на телесната маса посредством модулиране на усещането за ситост. Счита се, че наличието на допълнителна верига мастна киселина в инсулин detemir улеснява навлизането му в ЦНС, което подпомага нормализирането на нарушените сигнални механизми, свързани с усещането за ситост. Всички посочени резултати за специфичните ефекти на инсулин detemir в ЦНС и в черния дроб са предварителни. Те трябва да бъдат потвърдени и от бъдещи проучвания, за да се изяснят напълно точните механизми, чрез които инсулиновият аналог възпрепятства наддаването на тегло при диабетици. На пациентите, които забавят започването на лечение с инсулин или се притесняват от интензифициране на инсулиновата си терапия, трябва да бъде обяснено, че съществуват алтернативи, като прилагането на аналога detemir, при които може да се избегне инсулин-асоциираното наддаване на тегло. Този благоприятен ефект на инсулин detemir изглежда уникален в сравнение с другите базални инсулини, тъй като както NPH, така и инсулин glargine се свързват с увеличаване на теглото. Detemir (Levemir на NovoNordisk) може да бъде подходящ избор за базален инсулин, тъй като намалява риска за инсулин-асоциирано наддаване на тегло, което до момента се смяташе за неизбежна последица на инсулиновата терапия и особено на интензифицираната инсулинова терапия и постигания с нея стриктен гликемичен контрол. Д-р Кремена ДИМИТРОВА В Mедицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg) има шест стати по тематаИзползван източник: 1. Hermansen K., Davies M. Does insulin detemir have a role in reducing risk of insulin-associated weight gain? Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 209-217 www.blackwellpublishing.com/journals/dom