Сърдечносъдовият риск на rosiglitazone е сравним с този на стандартните перорални антидиабетни средства



01/07/2007
Данни от клинични проучвания потвърждават сърдечносъдовия профил на безопасност на Avandia (rosiglitazone maleate)*, твърди д-р Ronald Krall, Chief Medical Officer на GlaxoSmithKline, в писмото си до списание The Lancet (1). Пълният текст на посочените доказателства в защита на медикамента, можете да прочетете онлайн на адрес: www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140673607608241/fulltext. Писмото на д-р Krall е в отговор на редакционен коментар в The Lancet (2) на резултатите от мета-анализ, публикуван през май от Steve Nissen и Kathy Wolski в New England Journal of Medicine (3) и отразен в масовите медии. Според авторите на този анализ, rosiglitazone повишава сигнификантно риска за миокарден инфаркт (степен на вероятност, HR 1.45, 95%CI: 1.03-1.98, p=0.03) и за сърдечносъдова смърт (HR 1.64, 95% CI: 0.98-2.74, p=0.06) с гранична статистическа значимост. Nissen и Wolski подчертават, че абсолютният брой на регистрираните сърдечносъдови инциденти е много малък - 86 случая на миокарден инфаркт (МИ) и 39 на сърдечносъдова смърт в групата на Avandia и съответно 72 случая на МИ и 22 летални изхода поради сърдечносъдова причина сред контролите. Независимо от това, двамата изследователи предупредиха лекарите и пациентите да имат предвид вероятността за сериозни нежелани сърдечносъдови ефекти при лечението на диабет тип 2 с този тиазолидиндион и съдържащите го комбинирани препарати. Анализът е обхванал данните от общо 42 клинични проучвания с продължителност най-малко 24 седмици. Но, освен DREAM и ADOPT, останалите 40 проучвания са с малък брой участници (под 800 души в три тях). В едно от тези изследвания, в което е регистрирана най-висока честота на МИ и на смърт поради сърдечносъдова причина, са участвали пациенти със застойна сърдечна недостатъчност (СН), при която приложението на медикамента е противопоказано. В лекарствената инструкция на rosiglitazone има предупреждение в черна рамка, че той може да повишава при пациенти със застойна СН риска за сърдечносъдови инциденти. GlaxoSmithKline е провела сходни мета-анализи през 2005 и 2006 (4) и е установила степени на вероятност, които са в същата насока с тези на Nissen и Wolski. Въпреки това, всичките тези резултати зависят в много голяма степен от използваните методи и включените проучвания и показват много малка честота на докладвани събития - случаите с МИ в мета-анализа на Nissen и Wolski са само 0.6% и абсолютната разлика между rosiglitazone и контролите е под 0.1%, подчертава д-р Krall. По-нататъшни анализи на данните от ADOPT и DREAM – две дългосрочни проспективни клинични проучвания – показаха, че честотата на сърдечносъдови събития при Avandia е сравнима с двете стандартни средства, използвани за лечение на диабет тип 2 (metformin или сулфонилурейни препарати - СУП) в проучването ADOPT и с плацебо в проучването DREAM (5, 6). Резултатите от обсервационно проучване, използвало база данни за 33 363 пациенти с диабет тип 2, при които е била назначена фармакологична глюкозопонижаваща терапия за периода 2000-2004 година, показа, че честотата на хоспитализациите поради композитен показател (миокарден инфаркт и/или коронарна реваскуларизация) при пациентите на терапия с Avandia е същата както при лекуваните с останалите антидиабетни средства (метформин и СУП). При пациентите, получавали rosiglitazone-съдържащи режими, са възникнали 1.75 събития на 100-пациент-години в сравнение с 1.76 събития на 100-пациент-години при несъдържащите глитазона режими (HR 0.93, 95%CI: 0.80-1.10, NS). Няма разлика по отношение на композитните крайни резултати между монотерапията с rosiglitazone и metformin (HR 1.07, 95%CI: 0.85-1.34) или между монотерапията с rosiglitazone и СУП (HR 0.82, 95%CI: 0.67-1.02). Няма разлика в риска за неблагоприятни резултати и между rosiglitazone, прилаган в комбинация с инсулинова терапия**, в сравнение с останалите антидиабетни перорални средства, прилагани в комбинация с инсулинова терапия (HR 0.88, 95%CI: 0.59-1.32). Вероятно рискът за сърдечносъдови крайни резултати, свързан с прилагането на Avandia, заема място между риска при терапията със СУП (по-висока честота) и този при терапията с метформин (по-ниска честота), заключиха авторите (7). „Мета-анализът е винаги по-малко убедителен от големите проспективни проучвания, насочени да оценят крайните резултати, които са обект на интерес“, коментират Nissen и Wolski. На настоящия етап има три подобни проучвания, като две от тях са вече приключили и едно все още се намира в ход, но досегашните сърдечносъдови резултати от него бяха оценени в междинен анализ. Първото проучване, ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) (5) e 4-6-годишно изследване на продължителността на гликемичния контрол при 4360 пациенти с новодиагностициран диабет тип 2. Участниците в него бяха рандомизирани на монотерапия с rosiglitazone, metformin или glibenclamide за средно четири години. След публикуване на първоначалните резултати, GlaxoSmithKline е провела допълнителен анализ на данните от ADOPT, проследявайки всички големи сърдечносъдови събития. „Нашият анализ, в който данните са коригирани по отношение на експозицията на медикамента, установи много малка честота на подобни събития в тази популация, като всичките терапии са сравними“, подчертава д-р Krall. Степените на вероятност между rosiglitazone и останалите стандартни перорални антидиабетни средства - metformin и glibenclamide, варират от 0.58 до 1.52 и 95% доверителни интервали за всички сравнения. Данните от рандомизираното, двойно-сляпо, проучване DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) (6) предлагат сходна картина за сърдечносъдовия профил на rosiglitazone. DREAM бе проведено с цел да оцени дали дългосрочното лечение с rosiglitazone (или с ramipril) може да намали риска за диабет тип 2 при 5269 пациенти с нарушен глюкозен толеранс или нарушена глюкоза на гладно. За целта, участниците в него бяха рандомизирани на rosiglitazone или плацебо и на ramipril или плацебо. В първоначалния си доклад, провелите DREAM изследователи не съобщиха за значима разлика между групите на rosiglitazone (rosiglitazone плюс плацебо и rosiglitazone плюс ramipril) и групите на плацебо (ramipril плюс плацебо и плацебо плюс плацебо) по отношение на вторичните крайни сърдечносъдови резултати (МИ, инсулт, сърдечносъдова смърт, потвърдена сърдечна недостатъчност, нововъзникнала стенокардия и реваскуларизационни процедури). Анализ от типа намерение за лечение на финалните резултати от DREAM, извършен от GlaxoSmithKline, установи сходен брой на сърдечносъдови инциденти, възникнали при пациентите на rosiglitazone, ramipril и плацебо. Повишената честота на събития в групата, получавала rosiglitazone плюс ramipril, до момента е необяснима. Проучването Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes (RECORD) е специално насочено да изследва сърдечносъдовите резултати при прилагане на допълнителна терапия с този медикамент поради неадекватен гликемичен контрол с комбинацията metformin и СУП. То е отворено шестгодишно изследване, започнало през 2000 при 4458 пациенти. Комитетът, наблюдаващ профила на безопасност на Avandia в хода на RECORD, проведе междинен (interim) анализ (3.75 години или 60% от цялото време на проучването) на наличните до момента данни. Според неговите членове, rosiglitazone не води до значима разлика в честотата на хоспитализациите или в смъртността, дължащи се на сърдечносъдови причини, в сравнение със стандартната двойна терапия за контрол на гликемията при диабет тип 2 (8). „Въз основа на тези междинни резултати не могат да се направят окончателни изводи по отношение на ефекта на rosiglitazone върху цялостния риск за хоспитализация или за смърт от сърдечносъдови причини. Няма доказателства за каквото и да било увеличаване на смъртността от сърдечносъдови причини или от всякакви причини“, смятат Home и сътр. „Rosiglitazone бе свързан с повишен риск за сърдечна недостатъчност (степен на вероятност, HR 2.15; 95% доверителен интервал, CI, 1.30 до 3.57). Тези данни са недостатъчни, за да се определи дали медикаментът увеличава риска за миокарден инфаркт“. При общо 217 пациенти в групата на rosiglitazonе и 202 пациенти в контролната група е възникнала първична крайна точка (хоспитализация или смърт от сърдечносъдови причини), след изключване на влиянието на останалите променливи, които могат да окажат влияние върху резултата (HR 1.08; 95% CI, 0.89 до 1.31). Тъй като са възникнали малък брой събития като цяло и сходен брой събития в двете групи, то авторите на анализа смятат, че проучването RECORD трябва да продължи. Очаква се то да приключи в края на 2008 година и да реши спора за профила на сърдечносъдова безопасност на rosiglitazonе (окончателните данни се очакват през 2009). Резултатите от междинния анализ са следните: - По отношение на МИ, разликата между групата на rosiglitazone и контролната група е статистически недостоверна (HR след корекция за други променливи 1.16; 95% CI, 0.75 до 1.81). - По отношение на композитния краен показател (смърт, дължаща се на сърдечносъдови причини, МИ или инсулт), няма значима разлика между групата на rosiglitazone и контролната група - Няма доказателство, че rosiglitazone води до увеличаване на смъртността от всякаква причина (HR 0.93; 95% CI, 0.67 до 1.27) или от сърдечносъдови причини (HR 0.80, 95% CI, 0.52 to 1.24) - Установено е повишаване на риска за застойна сърдечна недостатъчност (вторичен краен резултат) над два пъти, което съответства на данните и от други проучвания на тиазолидиндиони. Въпреки това, не е установена значима разлика между групата на Avandia и контролните групи по отношение на водещия краен резултат - хоспитализации или смърт от сърдечносъдови причини Данните от дългосрочни, големи проспективни рандомизирани проучвания показват, че цялостният сърдечносъдов профил на безопасност на Avandia, включително сърдечносъдова смърт, при лекуваните с него пациенти е сходен с този при пациентите, получавали другите две широко прилагани антидиабетни терапии – метформин и СУП. На настоящия етап липсва окончателен отговор дали лечението с rosiglitazone води до увеличена честота на миокарден инфаркт в сравнение с metformin и СУП. Две други проучвания като Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Type 2 Diabetes trial (BARI 2D), в което участват 2368 пациенти, и Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), в което участват 10 251 пациенти, ще изследват допълнително профила на безопасност на rosiglitazone. Европейската агенция за лекарствените средства (ЕМЕА) направи през юни официално изявление, в което напомня на лекарите, които предписват този медикамент, да се придържат към ограниченията за неговото приложение при пациенти със сърдечни заболявания, както е посочено в лекарствената информация. Изявлението е публикувано на български език и на сайта на българската ИАЛ (9). Предупреждение до лекарите по този въпрос отправи и американската Агенция за храните и лекарствените средства (FDA) (10). В него се подчертава, че публикувани и непубликувани данни от дългосрочни клинични проучвания на rosiglitazone установяват противоречиви данни относно риска за исхемични сърдечносъдови инциденти. В настоящата лекарствена информация на Avandia и на съдържащите го комбинирани препарати* има предупреждение за сърдечносъдови странични действия (застойна СН и исхемични инциденти). * Avandia (rosiglitazone) на GSK е PPAR gamma агонист, наричан още инсулинов сенситайзер. Одобрен е за лечение на диабет тип 2 като монотерапия и в комбинация с metformin (Avandamet) и glimepiride (Avaglim) ** прилагането на rosiglitazone в комбинация с инсулин не е разрешено в ЕС Използвани източници: 1. Krall R. Cardiovascular safety of rosiglitazone. Lancet 2007, 369:1995-96 www.thelancet.com 2. Rosiglitazone: seeking a balanced perspective. Lancet 2007, 369: 1834 3. Nissen S, Wolski K.. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356:2457-2471 http://content.nejm.org 4. GlaxoSmithKline. Clinical trials register: rosiglitazone studies. Study no ZM2005/0018/01 and study no HM2006/00497/00 / WEUSRTP866 http://ctr.gsk.co.uk/Summary/rosiglitazone/studylist.asp (accessed May 25, 2007) 5. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al, for the ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355: 2427-43. 6. DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1096-105 7. McAfee A., Koro C., Landon J. et al. Coronary heart disease outcomes in patients receiving antidiabetic agents. Pharmacology and Drug Safety, published on-line 6 Jun 2007, www.interscience.wiley.com/jpages/1053-8569 8. Home P., Pocock S., Beck-Nielsen H. et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes--an interim analysis. N Engl J Med 2007; DOI: 0.1056/NEJMoa073394 http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMoa073394 9. Изявление на Европейската агенция по лекарствата (EMEA), относно скорошна публикация за сърдечно-съдов риск при употребата на розиглитазон (Avandia, Avandamet, Avaglim) www.bda.bg/web_bul/main.htm 10. www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01636.html