Ренин-ангиотензиновата система и диабет тип 2



01/07/2007
Сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност е много висока при пациентите с диабет тип 2. Отчитайки епидемията от затлъстяване и метаболитен синдром в световен мащаб, развитието на диабет тип 2 и свързаните с него сърдечносъдови усложнения ще представляват голямо предизвикателство в бъдеще. Най-добрата стратегия за намаляване на тежестта на проблема е профилактиката на самия диабет и на неговите последици в резултат на неадекватния контрол на останалите сърдечносъдови рискови фактори – най-вече на артериалната хипертония и на диабетната нефропатия. Блокирането на ренин-ангиотензиновата система (РАС) играе ключова роля за спиране на прогресирането на заболяването на различните етапи на процеса. Повишените нива на ангиотензин II водят до оксидативен стрес, възпаление, ендотелна дисфункция и тъканно ремоделиране, като всичките тези механизми са свързани с атеросклероза. Забавяне на развитието на диабет тип 2 Блокирането на РАС намалява инсулиновата резистентност – патофизиологичната основа за развитието на метаболитен синдром и диабет тип 2. Механизмите, чрез които подобрената инсулинова чувствителност може да се намесва в този процес, са: увеличаване на перфузията на скелетната мускулатура, намаляване на микроваскуларните изменения и подобряване на перфузията на панкреасните островни клетки. В допълнение на това, ангиотензин II има директни нежелани ефекти върху панкреасните бета-клетки посредством локалната РАС в островната тъкан и това води до допълнителна загуба на бета-клетъчна функция. Острата инфузия на ангиотензин II при плъхове води до потискане на ранната фаза на инсулиновата секреция, а лечението с losartan стимулира тази фаза в трансплантирани острови при мишки. Активирането на РАС се свързва с фиброза в островите на животински модели на диабет тип 2. В експериментални модели, приложението на ангиотензин рецепторни блокери (ангиотензин II тип 1 рецепторни блокери) модулира активността на PPAR gamma рецепторите и това води до намаляване на инсулиновата резистентност, като telmisartan се свързва с най-голяма активност. Независимо от това, клиничните ефекти на блокирането на РАС върху активността на PPAR gamma все още не е доказано. Редица клинични проучвания демонстрираха, че ACE инхибиторите и ангиотензин рецепторните блокери (ARB), за разлика от бета-блокерите и диуретиците, намаляват честотата на новопоявата на диабет тип 2, което вероятно ще намери отражение в бъдещите препоръки за лечение на артериалната хипертония при пациенти с висок риск. В проучването ALLHAT, в което участваха 33 357 пациенти с хипертония, честотата на нововъзникнал диабет за период от четири години е: 8.1% при лекуваните с lisinopril, 9.8% в групата на amlodipine и 11.6% при получавалите chlortalidone. При пациенти с висок сърдечносъдов риск, проучването VALUE показа, че блокирането на РАС с valsartan води до по-малко случаи на диабет тип 2 (13% спрямо 16.4%) в сравнение с amlodipine. Това доведе до хипотезата, че диуретиците стимулират РАС, поради което имат неблагоприятни метаболитни ефекти, блокерите на калциевите канали нямат влияние върху РАС, поради което са неутрални в това отношение, а АСЕ инхибиторите и ARB блокират РАС, поради което имат благоприятно влияние. Доказателствата, че блокадата на РАС може да забавя, а дори може би и да предпазва от развитието на диабет тип 2, бяха натрупани от клинични изследвания, в които честотата на поява на заболяването не бе първична крайна точка на проследяването. В проучването DREAM не бе установено, че ramipril може да намалява за период от три години възникването на диабет тип 2 (първичен краен резултат). Въпреки това, при повече случаи бе регистрирано обратно развитие към нормогликемия, както и по-малко увеличаване на плазмените глюкозни концентрации на втория час след орално обременяване с глюкоза в групата на терапия с рамиприл в сравнение с плацебо. При пациенти с хипертония, които имат висок риск за развитието на диабет тип 2 поради фамилна анамнеза за заболяването, затлъстяване (индекс на телесна маса 30 kg/m2) и/или преддиабетни състояния (нарушен глюкозен толеранс и нарушена глюкоза на гладно): - ACE инхибиторите (ACEI) и ARB трябва да бъдат антихипертензивна терапия на първи избор - блокерите на калциевите канали – втори избор - диуретиците и бета-блокерите - да се назначават на по-късен етап, освен ако няма „неустоими“ показания за тяхното прилагане (задръжка на течности, застойна сърдечна недостатъчност или прекаран миокарден инфаркт) Усложнения на диабета Блокирането на РАС намалява честотата на редица усложнения на диабета, включително на диабетната нефропатия. В допълнение на това, се понижава и сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност. Албуминурията е добре известна проява на диабетната нефропатия, но също така е и маркер за повишен сърдечносъдов риск. Микроалбуминурията е предиктор за сърдечносъдови събития не само при пациентите с диабет, но и в общата популация с хипертония. Намаляването на загубата на албумин в урината, специално при хората с диабет, е важна цел на антихипертензивната терапия. Клинични проучвания потвърдиха тази теза – редукцията на албуминурията бе свързана с по-добри бъбречни и сърдечносъдови резултати. Блокирането на РАС предпазва пациентите с диабет тип 1 и тип 2 от развитието на микроалбуминурия (начална нефропатия), както и намалява степента на протеинурията. Ruggenenti и сътр. установиха, че при хора с диабет тип 2 АСЕ инхибиторът trandolapril, но не и недихидропиридиновият блокер на калциевите канали verapamil, осигурява първична профилактика на диабетната нефропатия. Мета-анализ потвърди тези резултати. При пациенти с диабет тип 2 и микроалбуминурия, блокирането на РАС с ARB irbesartan намалява дозо-зависимо прогресирането към изявена нефропатия. При болни с изявена нефропатия, лечението с ARB losartan и irbesartan води до намаляване на албуминурията и до по-добра бъбречна прогноза в сравнение не само с плацебо, но и с amlodipine. В допълнение на ренопротективните им свойства, блокерите на РАС показаха, че намаляват и сърдечносъдовите събития при пациенти с диабет – post hoc анализ на проучванията RENAAL и IDNT установи понижаване на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност. Намаляването на албуминурията е терапевтична цел за осигуряване на сърдечносъдова протекция при пациентите с диабет тип 2 и изявена нефропатия. При пациенти с диабет и атеросклеротична болест, приложението на ACEI ramipril постигна в проучването HOPE и MICRO-HOPE понижаване на сърдечносъдовата смъртност с 37% и на общата смъртност с 24%. Кардиопротективните свойства на ARB losartan бяха потвърдени от проучването LIFE, което показа намаляване на сърдечносъдовата смъртност с 37% и на общата смъртност с 39% в подгрупата диабетно болни с хипертония и хипертрофия на лявата камера в сравнение с приложението на atenolol. В тези две клинични проучвания благоприятните ефекти от блокадата на РАС са по-изразени в групата с диабет в сравнение с останалите участници. Това доведе до хипотезата, че ACEI и ARB могат да носят допълнителни ползи по-специално в диабетната популация, поради което трябва да бъдат средства на първи избор за контрол на артериалната хипертония при тези пациенти. Болните с напреднало бъбречно увреждане, особено тези с диабет, имат много висок сърдечносъдов риск. Блокадата на РАС при подобни случаи има добър профил на ефективност и безопасност, показаха проучвания на ACE инхибитора benazepril и на ARB losartan. Въпреки че в началните стадии на диабетната нефропатия ACEI и ARB изглеждат равностойно ефективни, някои данни от анализи в Италия и Канада показват, че ARB превъзхождат ACEI при случаите с напреднала диабетна нефропатия. До момента няма клинично проучване, което да показва, че АСЕI са по-ефективни от ARB конкретно при тази ситуация. При експериментални модели на напреднала диабетна нефропатия се наблюдава по-висока степен на експресиране на ензима химаза, която води до потенциране на активността на РАС в бъбречната тъкан. Блокирането на ангиотензин-конвертиращия ензим с ACEI не може да потисне химаза-зависимия път на образуване на ангиотензин II – вероятно поради това АСЕI могат да не са толкова ефективни за профилактика на микроваскуларните усложнения при диабет, колкото са ARB. ARB изглежда, че осигуряват по-добра ренопротекция при хипертензивни пациенти с диабет тип 2 и бъбречно увреждане. Изводите за клиничната практика Блокирането на РАС забавя появата на диабет тип 2 и намалява честотата на сърдечносъдовите и бъбречните събития при случаите с изявен диабет, поради което тази стратегия е основата за намаляване на цялостния сърдечносъдов риск при подобна популация пациенти Блокирането на РАС при хората с диабет, артериална хипертония и атеросклеротична болест осигурява най-оптималната доказана защита на крайните прицелни органи (сърце, бъбреци, васкулатура), която е независима от понижаването на артериалното налягане и се дължи на допълнителни нехемодинамични ефекти Терапията с ACE инхибитори и ARB е препоръчваната интервенция за контрол на хипертонията при пациенти с диабет и/или бъбречно увреждане При болни с хипертония и атеросклеротична съдова болест, ACE инхибиторите имат доказани кардиопротективни свойства – намаляват значимо сърдечната смърт и миокардния инфаркт; доколко ARB са равностойно ефективни в това отношение е по-малко установено, но големи клинични проучвания се намират в ход и вероятно ще отговорят на този въпрос ARB (losartan в проучването LIFE и eprosartan в проучването MOSES) изглеждат по-ефективни за първична и вторична профилактика на исхемичния инсулт при пациенти с хипертония, включително и с изолирана систолна хипертония (в сравнение с бета-блокери и блокери на калциевите канали), докато данните за допълнителни церебропротективни ефекти на ACEI (perindopril в проучването PROGRESS), извън постигания контрол на артериалното налягане, са по-малко убедителни При случаите с напреднала диабетна нефропатия, ARB може би осигуряват по-добра ренопротекция от ACEI Акроними на клинични проучвания: ALLHAT = Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial VALUE = Valsartan Antihypertensive Long-term use Evaluation DREAM = Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication RENAAL = Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan IDNT = Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation LIFE = Losartan Intervention For Endpoint reduction MOSES = Morbidity and Mortality After Stroke PROGRESS = Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study Използван източник: 1. Schmieder R., Hilgers K., Schlaich M., Schmidt B. Renin-angiotensin system and cardiovascular risk. Lancet 2007, 369: 1208-1219 www.thelancet.com