Метаболитен синдром и връзката му с атерогенезата



01/07/2007
Хората с метаболитен синдром (MeтC) имат повишен риск за сърдечносъдови инциденти, доказаха резултатите от мета-анализи на 37 клинични проучвания (172 573 души), публикувани в Journal of American College of Cardiology (1). МетС повишава 1.78 пъти вероятността за сърдечносъдови инциденти и смърт, като връзката е с около една трета по-силна при жените отколкото при мъжете (RR 2.63 спрямо съответно 1.98, p=0.09). МетС представлява: централно затлъстяване, атерогенна дислипидемия (повишени нива на триглицериди и аполипопротеин В, малки и плътни LDL частици, ниска концентрация на HDL холестерол), повишено артериално налягане, повишена кръвна глюкоза, протромботичен и проинфламаторен статус. Тази констелация от взаимносвързани метаболитни и сърдечносъдови рискови фактори: - промотира преждевременното развитие на атеросклеротичните сърдечносъдови заболявания (ССЗ) - се среща често при пациентите с диабет тип 2 Атеросклерозата е възпалително заболяване, в което участват адипоцитите и макрофагите, отговорни за стартирането на метаболитни и имунни отговори в организма. Инсулиновата резистентност е една от основните причини за това, като мнозинството от пациентите с МетС имат инсулинова резистентност. Хипергликемията е друга основна причина за ускоряване на развитието на процеса. Проспективни, обсервационни проучвания установиха, че нивата на атерогенните и инфламаторните медиатори се повишават рано при хората с инсулинова резистентност, дори още в стадия на нарушен глюкозен толеранс и това допринася значимо за развитието на макроваскуларните усложнения при диабетици. Съдовите усложнения при тях започват преди диагностицирането на плазмената хипергликемия. Тъй като развитието на усложненията е свързано с давността на нарушената глюкозна хомеостаза, то може да се предполага, че диабет тип 2 се развива около 10-12 години преди клинично му диагностициране. Атеросклерозата е хронично състояние с възпалителна генеза, засягащо съдовата стена, което може да премине в остро клинично състояние при руптура на атеросклеротичната плака с последващо развитие на тромбоза. Хората с диабет имат от два до четири пъти по-висок риск за сърдечносъдови инциденти (инфаркт, инсулт, усложнена периферна съдова болест), като за по-голямата част от тях, те са фатални. Статистиката показва, че около 65% от тези фатални случаи са свързани с атеросклерозата – 75% от тях се дължат на исхемичната болест на сърцето (ИБС), 15% на друго сърдечносъдово заболяване, а 10% са следствие на мозъчносъдова патология. Резултати от проучвания доказаха, че по-голямата част от коронарните инциденти се дължат не на значимо стеснение на лумена на засегнатия съд, а на нестабилна атеросклеротична плака, която е по-ранима и склонна към руптуриране в сравнение със стабилната плака. Изследванията показват също, че пациенти с 40-60% стеноза на коронарен съд поради нестабилна плака са с по-висок риск за внезапен съдов инцидент в сравнение с тези, които имат 85-90% стеноза поради оклузивна, стабилна лезия, която в повечето случаи е причина за ангина пекторис. Особена роля в патогенезата на атеросклерозата има ендотелът. При нормални условия, той участва в контрола на равновесието между процесите на вазодилатация и вазоконстрикция, инхибиция и промоция на клетъчния растеж, в тромботичните инциденти, възпалителните процеси и оксидацията. Когато това равновесие бъде нарушено, последствията са: засилена вазоконстрикция, тромбоцитна и левкоцитна агресия, усилена пролиферация на съдовите гладкомускулни клетки, отлагане на липиди и повишена макрофагеална активност. Ендотелната дисфункция е последният етап на атеросклеротичния процес, в който сърдечносъдовите рискови фактори провокират възникването на възпалителна реакция и атерогенеза. Ключови фактори в патогенезата на този процес са натрупването на възпалителни клетки, каквито са макрофагите, активирането на съдовите гладкомускулни и ендотелните клетки и оксидативният стрес. Инсулиновата резистентност медиира атеросклеротичния процес в организма посредством ендотелната функция като връзката между тях е обратно пропорционална. Предполага се, че субклиничното, хронично възпаление може да играе важна роля в патогенезата на инсулиновата резистентност, диабет тип 2 и атерогенезата. Голяма роля в развитието на инсулиновата резистентност имат повишените свободни мастни киселини (СМК), които се произвеждат чрез липолиза на складираните триглицериди в адипозната висцерална и мускулна тъкан. Произвежданите от интрамускулните триглицеролови молекули СМК, поради компетитивна оксидация in situ, водят до намален инсулин-медииран клирънс на циркулиращата глюкоза и до нарушено оксидативно и неоксидативно оползотворяване на глюкозата от миоцитите. В резултат на това се появява относителна постпрандиална хипергликемия и компенсаторна постпрандиална хиперинсулинемия. Стигайки до инсулин- чувствителните тъкани, СМК модифицират сигналите. В мускулите те намаляват активността на протеин киназа С и увеличават дериватите на ацил-коензим А. Намаленият клирънс на циркулиращия в порталната система инсулин, блокирането на инсулин-инхибираното производство на глюкоза и повишената глюконеогенеза (глюкоза-СМК цикъл на Randle) водят до хиперинсулинемия на гладно и до относителна хипергликемия на гладно, която всъщност представлява „върха на айсберга“. С увеличаването на висцералната адипозна тъкан се увеличава и потокът от СМК през порталната система към черния дроб. Увеличаването на абдоминалната подкожна мастна тъкан води до освобождаване на липолитични продукти в системното кръвообращение и упражнява директен ефект върху чернодробния метаболизъм (производство на глюкоза, липидна синтеза, секреция на протромботични протеини). Увеличаването на проинфламаторните цитокини (IL-6, TNF-alpha), на С-реактивния протеин (СRP), на протромботични протеини като фибриноген и инхибитор-1 на плазминогеновия активатор 1 (PAI-1), са в тясна връзка с компонентите на МетС и се асоциират с повишена сърдечносъдовата заболеваемост. СRP отразява разрастването на мастната тъкан, PAI-1 е свързан с инсулиновата резистентност и с индекса на телесната маса (BMI), а плазменото ниво на фибриногена се определя от BMI (3). Установено е, че CRP промотира атеросклеротичния процес и ендотелноклетъчната инфламация. Епидемиологични проучвания показаха, че повишените нива на този проинфламаторен маркер увеличават риска за поява на диабет тип 2 седем пъти! CRP е установен самостоятелен рисков фактор за сърдечносъдово заболяване и самостоятелен маркер за инсулинова резистентност. Повишените му нива корелират с наличието на атеросклеротични плаки и са предиктор за артериална хипертензия. Между 20 и 25% от пациентите с инсулинова резистентност развиват абнормени плазмени нива на глюкозата. При 80% от тях се наблюдава компенсаторна бета-клетъчна функция и техните стойности на кръвната глюкоза никога не се повишават. Но при всички пациенти, инсулиновата резистентност индуцира дислипидемия със/без хипертензия. Високите нива на СМК причиняват намален клирънс на плазмените триглицериди (TG) и увеличен синтез на VLDL (прекурсори на LDL) в черния дроб. HDL-C намалява, вследствие на увеличен обратен трансфер, както и поради обръщане на пула на LDL в посока на субфракцията малки и плътни LDL частици (фенотип В на LDL). Повишените плазмени нива на TG, VLDL и IDL, ниският HDL-C, обогатените на триглицериди LDL и HDL, фенотип В на LDL и повишеният Аро-В са типичният дислипидемичен фенотип на абдоминалното затлъстяване, който се свързва с висок атерогенен риск. Размерите и плътността на LDL частиците са от значение за развитието на атеросклеротичния процес, а не повишените нива на LDL-C като цяло. При серумни TG >2.0 mmol/l се образуват малки и плътни LDL, които са по-атерогенни от леките LDL, тъй като са по-токсични за ендотела, минават по-лесно през ендотелната мембрана, адхезират към глюкозоаминогликаните и увеличават чувствителността към оксидация. При хипергликемия, Аро-В (главният протеин в LDL) е обект на неензимно гликиране и губи способността си да се свързва с LDL рецепторите. Гликираните LDL имат забавен плазмен клирънс, метаболизират се по рецепторно-независим път с въвличане на макрофагите и образуването на пенести клетки, като имат и повишена склонност към оксидация. Оксидираните LDL притежават проатерогенни, провъзпалителни и протромботични ефекти, промотират образуването на плаки и повишават нестабилността им (склонността им към руптуриране). Възникването на миокарден инфаркт (МИ) е свързано с компонентите на МетС, като най-висока корелация с МИ показват плазмените нива на TG. Отношението TG/HDL е самостоятелен предиктор за остър коронарен синдром, като проучвания показаха, че високите нива на TG и ниските на HDL са свързани с инсулиновата резистентност. Възпалението и инсулиновата резистентност са два важни фактора за развитието на съдовата патология. Хипергликемията може да предизвиква ендотелна дисфункция и повишен оксидативен стрес, които от своя страна играят централна роля в развитието на атеросклерозата при диабет. Ендотелната дисфункция потиска вазодилатацията и увеличава пролиферацията на гладки мускулни клетки, тромбогенезата и проатерогенните клетъчни процеси. В микроциркулацията тези нарушения могат да отключат исхемия. Нарушените плазмени нива на глюкозата допринасят за развитието на атеросклерозата поради гликирането на протеините и липопротеините. По този начин се образуват необратими продукти, които водят до повишен оксидативен стрес. Гликирането на молекулите на колагена и на протеините в извънклетъчния матрикс предизвиква промени в артериалната стена, които повишават склонността й към склерозиране. Постпрандиалната хипергликемия на втория час се свързана с микро- и макроваскуларни усложнения. Потенциалните патофизиологични механизми затова са: - увеличени свободни радикали и генериране на оксидативен стрес - транзиторна хиперкоагулация - повишено гликиране на протеините - увеличена активация на протеин киназа С (PKC) Постпрандиалните пикове, а не нивата на кръвната глюкоза на гладно, са рисков фактор за коронарна артериална болест, миокарден инфаркт и за повишена обща смъртност при диабет. Метаболитният синдром е мултикомпонентен рисков фактор за ССЗ и утвърдените стратегии за превенция на ССЗ са интервенции за намаляване на атерогенната дислипидемия, артериалната хипертензия, протромбогенния статус (няма препоръчвани специфични терапии за коригиране на проинфламаторния статус). При пациентите с МетС трябва да се преценява цялостният индивидуален 10-годишен риск за атеросклеротично сърдечносъдово заболяване – при наличието на какъвто и да е било сърдечносъдов рисков фактор, да се търси наличието и на други такива. Всички сърдечносъдови рискови фактори трябва да бъдат индивидуално оценявани и агресивно лекувани за достигане на препоръчваните прицелни нива. За подобряване на инсулиновата резистентност и за успешен контрол на много от компонентите на МетС е препоръчителна промяна в начина на живот. Медикаментозната терапия е необходимо да се прилага съгласно приетите правила при пациенти с висок индивидуален сърдечносъдов риск и да е съобразена с изискванията за профилактика на ССЗ. Д-р Камелия ПАВЛОВА Използани съкращения за обозначаване на липиди и липопротеини: HDL – липопротеини с висока плътност, HDL холестерол – HDL-С IDL - липопротеини с междинна плътност LDL- липропротеини с ниска плътност, LDL холестерол - LDL-C VLDL – липротеини с много ниска плътност TG – триглицериди Apo-B – аполипротеин В За допълнителна информация: Смъртоносният квартет. Доктор D 2005; Бр. 4 http://mbd.protos.bg При метаболитен синдром да се лекува цялостният сърдечносъдов риск. MD 2005; Октомври От теорията към практиката: патогенеза и лечение на диабет тип 2. Доктор D 2005; Юли Патобиология на усложненията на диабета - обединяващ механизъм. Доктор D 2006; Март Използвани източници: 1. Gami A., Witt B., Howard D. et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death. J Am Coll Cardiol 2007;49 (4):403-414 2. Caballero Е. et al. Type 2 Diabetes: Reducing Insulin Resistance and Cardiovascular Risk. Medscape Diabetes & Endocrinology, Oct 2006 www.medscape.com 3. Kahn S. et al. Obesity is a Major Determinant of the Association of C-Reactive Protein Levels and the Metabolic Syndrome in Type 2 Diabetes. Diabetes. 2006;55(8):2357-2364 http://diabetes.diabetesjournals.org