Контрол на атерогенната дислипидемия при диабет тип 2



01/07/2007
Статините са първа линия липидопонижаваща фармакотерапия за: вторична профилактика на сърдечносъдовите заболявания (ССЗ) при популацията с диабет, независимо от изходните нива на LDL холестерола (LDL-C), като прицелното ниво на LDL-C e <2.6 mmol/l (100 mg/dl); постигането на LDL-C<1.8 mmol/l (70 mg/dl) с висока доза статин води до допълнително намаляване на сърдечносъдовите събития при пациенти с изявено ССЗ, но не и на общата смъртност, като се свързва и с повече нежелани странични действия първична профилактика на сърдечносъдовите заболявания (ССЗ) при пациенти без анамнеза за ССЗ, но с един или повече от главните сърдечносъдови рискови фактори като тютюнопушене, хипертония, нисък HDL холестерол (HDL-C), фамилна анамнеза за прематурна коронарна сърдечна болест; прицелното ниво на LDL-С в тази група е <2.6 mmol/l (100 mg/dl) Може да е необходимо прилагане на комбинирана терапия за понижаване на LDL-C (статини) и PPAR-alpha агонисти (фибрати) или никотинова киселина (niacin) за постигане на прицелните нива на липидите и липопротеините, въпреки че не е доказано дали подобен подход води до подобряване на крайните резултати (намалена честота на ССЗ и профил на безопасност) Понижаването на холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL-C) с инхибитори на 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А (HMG-CoA) редуктазата (статини)* е ефективен подход в лечението и превенцията на коронарната сърдечна болест (КСБ) - това е първичната цел на липидопонижаващата терапия при пациентите с диабет. Различни клинични проучвания показаха намаляване на риска за значими коронарни и мозъчносъдови инциденти при пациентите с диабет тип 2. Независимо от добрите резултати обаче, сред болните с диабет без установена КСБ честотата на атеросклеротичните събития, включително на фатален и нефатален миокарден инфаркт, инсулт и застойна сърдечна недостатъчност, остава толкова висока, колкото е сред недиабетната популация с изявена КСБ. Атеросклерозата е едно от най-често срещаните усложнения при хората с диабет. Рискът за сърдечна смърт при тях е два до четири пъти по-висок в сравнение с недиабетната популация. Затова все по-голямо внимание се обръща на комбинираната „атерогенна дислипидемия“, която е характерна за пациентите с метаболитен синдром и диабет тип 2. „Атерогенната дислипидемия“ представлява триада от: повишени нива на триглицериди, ниски нива на холестерола в липопротеините с висока плътност (HDL-С), малки и плътни LDL частици. Тази липидна триада e свързана с инсулиновата резистентност и е основният рисков фактор за ускорена атеросклероза и сърдечносъдови заболявания (ССЗ) при хората с метаболитен синдром и диабет тип 2. Проучването UKPDS показа, че четирите основни сърдечносъдови рискови фактори (LDL-C, HDL-C, хемоглобин А1с и систолно артериално налягане) имат степенувана роля в риска на пациентите с диабет тип 2 за коронарна артериална болест, като най-силна предиктивна стойност има LDL-C, последван от HDL-C. Това изследване посочи също така, че за период от 10 години след диагностицирането на диабет тип 2, 49% от смъртните случаи се дължат на сърдечносъдова причина. Според препоръките на американската Национална холестеролова образователна програма за лечение при възрастни (NCEP-ATP III), диабетът трябва да се приема за еквивалент на сърдечносъдова болест. Поради това и липидопонижаващите цели при пациентите с диабет трябва да бъдат същите, като тези при пациентите без диабет, но с установена съдова болест. NCEP-ATP III препоръчва прицелни нива на LDL-С20%, диабет) и <1.8 mmol/l (70 mg/dl) при случаи с много висок риск (установена сърдечносъдова болест плюс множествени рискови фактори, особено диабет, активно тютюнопушене, метаболитен синдром или пациенти с остри коронарни синдроми). Понижаването на LDL-С с около 30% със статин (simvastatin) при хора с диабет над 40 години бе свързано в проучването HPS (Heart Protection Study) с намаляване на честотата на клиничнозначимите съдови инциденти (сърдечна смърт, миокарден инфаркт, инсулт или реваскуларизация) с около 25% (p<0.0001), независимо от изходното ниво на LDL-С, наличието на съдово заболяване, типа или продължителността на диабета, или адекватността на гликемичния контрол. Редуцирането на LDL-С с около 40% със статин (atorvastatin) при пациенти с диабет тип 2 бе свързано в проучването CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) с намаляване на сърдечносъдовата смърт и нефаталния миокарден инфаркт с 37%, на инсулта с 48% и на реваскуларизациите с 31%, в сравнение с контролните случаи, за средно 3.9 години проследяване. Двете групи са били със сходни изходни нива на LDL-С (средно 3.1 mmo/l; 25% са с LDL-C<2.6 mmol/l) и на HDL-C. CARDS е първото изследване, в което участваха само хора с диабет тип 2, без установено ССЗ, но с най-малко един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор като хипертония, тютюнопушене, ретинопатия, микро- и макроалбуминурия. То бе преустановено две години предсрочно поради установените сходни ползи от липидопонижаващата терапия със статин при пациенти с изходни нива на LDL-C3 mmol/l. Проспективен мета-анализ на данните от 14 рандомизирани проучвания на статини с участието на 90 056 души със или без диабет, проведен от CTT (Cholesterol Treatment Trialists’ collaborators) показа, че понижаването на LDL-C с 1 mmol/l води до редуциране на сърдечносъдовите инциденти с 20-25%. Post hoc подгрупов анализ на резултатите от 12 рандомизирани проучвания за първична и вторична профилактика на коронарните инциденти (сърдечна смърт, нефатален МИ или процедури за миокардна реваскуларизация), включили достатъчен брой пациенти с диабет тип 2, установи, че различните статини или gemfibrozil предлагат при тази група болни поне толкова ползи, колкото и при недиабетната популация - редуциране на релативния риск с 21% в диабетната група и с 23% при останалите участници. Въпреки това, разликите в намаляването на абсолютния риск са три пъти по-големи в хода на изследванията за вторична профилактика. Ползите от липидопонижаващата терапия, особено със статини, са много по-изразени в групите с диабет след коригиране на резултатите в зависимост от степента на начален сърдечносъдов риск. При хората с диабет терапията със статини осигурява по-добра първична и вторична сърдечносъдова протекция в сравнение с недиабетната популация, но са необходими допълнителни изследвания, които да определят прицелното ниво на липидните концентрации, особено за първична профилактика на коронарните инциденти. В този анализ са включени данните от проучванията AFCAPS/TexCAPS, ALLHAT-LLA, HHS и ASCOT-LLA (първична профилактика); HPS и PROSPER (първична и вторична профилактика); 4S, CARE, LIPID, LIPS, Post-CABG и VA-HIT (вторична профилактика), от които всичките са изследвания на ефикасността на различни статини, в изключение на HPS и VA-HIT (в тях е използван gemfibrozil). При пациентите с диабет да се прилага лечение със статини не само за вторична, но и за първична профилактика на коронарните инциденти, е основната препоръка на авторите. В проучването TNT (Treating to New Targets) понижаването на LDL-C <1.8 mmol/l (70 mg/dl) с висока доза статин (atorvastatin 80 mg/ден спрямо 10 mg/ден) постигна при пациенти с диабет и установено ССЗ допълнително понижаване на честотата на сърдечносъдовите събития с 22%, но не и на общата смъртност (поради увеличаване на смъртността от несърдечносъдови причини). Освен това, високата доза статин бе свързана с повече нежелани странични действия. В изследването IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) агресивната липидопонижаваща терапия с висока доза статин, подобно на TNT, не бе свързана с намаляване на общата смъртност. Изненадващо бе, че високата доза статин (atorvastatin 80 mg/ден) не доведе до допълнително намаляване на сърдечносъдовите събития при пациенти с диабет и изявено ССЗ, в сравнение с ниската доза (simvastatin 20 mg/ден). Изводите за клиничната практика - Терапия със статини трябва да се назначава при всички пациенти без противопоказания за нейното прилагане, които имат диабет и сърдечносъдово заболяване, като целта е да се постигне ниво на LDL-C от 1.8 до 2 mmol/l. Хората с диабет, но без анамнеза за ССЗ, трябва да получават статини, ако общият им холестерол надвишава 3.5 mmol/l, като целта при тях е да се понижат стойностите на LDL-C с 30% до 40%, препоръчаха Европейското дружество по кардиология (European Society of Cardiology - ESC) и Европейската асоциация за изследване на диабета (European Association for the Sdudy of Diabetes - EASD) в обединени указания, издадени през тази година - При хора с диабет, които са на възраст над 40 години, без изявено ССЗ, но с един или повече от главните сърдечносъдови рискови фактори, първичната цел е да се постигне ниво на LDL-C<2.6 mmol/l (<100 mg/dl); при прилагането на лекарства за понижаване на LDL-C, целта е да се постигне редуциране на изходното ниво с най-малко 30-40%; ако изходното ниво на LDL-C<2.6 mmol/l, да се назначава терапия със статин въз основа на цялостния сърдечносъдов риск и клиничната оценка, препоръчаха Американската сърдечна асоциация (American Heart Association - AHA) и Американската диабетна асоциация (American Diabetes Association - ADA) в обединено становище за първична профилактика на ССЗ при хора с диабет (без анамнеза за ССЗ), издадено също през тази година Диабет тип 2 засяга метаболизма на всички липиди и липопротеини ADA и AHA предлагат различни подходи за намаляване на сърдечносъдовия риск, свързан с ниския HDL-C и повишените триглицериди (TG) при пациентите с диабет: Според АНА, при случаите с TG>2.3 mmol/l (200 mg/dl), следващата по значимост цел е понижаване на non-HDL-С (общ холестерол минус HDL-С). Non-HDL-С включва всички атерогенни липопротеини, които съдържат apo B, LDL, липопротеин (a), липопротеини с междинна и с много ниска плътност (VLDL). Целта за non-HDL-С е да не надвишава с повече от 30 mg/dl прицелната стойност за LDL-С или 3.4 mmol/l (130 mg/dl). Когато стойностите на триглицеридите (TG) са 5.7 mmol/l (500 mg/dl), първи приоритет е да се намалят техните нива поради повишения риск за панкреатит. Като терапевтично решение да се използва фибрат** или niacin***.Терапията за понижаване на LDL-С до прицелното ниво да се въвежда след лечение за редуциране на TG. Да се постигне ниво на non-HDL-C3.4 mmol/l, ако това е възможно. ADA препоръчва намаляване на TG 1.03 mmol/l (40 mg/dl), като при жените целта е по-висока - >1.29 mmol/l (50 mg/dl). За целта, може да е необходимо да се прилага комбинирана терапия за понижаване на LDL-C (статини) и фибрати или niacin за постигане на прицелните нива, въпреки че не е установено дали това води до подобряване на крайните резултати (намалена честота на ССЗ и профил на безопасност). Както фибратите, така и niacin намаляват нивата на TG и увеличават концентрацията на HDL-C. Нива на TG >1.7 mmol/l са предиктор за увеличена субфракция на малки и плътни LDL частици, които са по-атерогенни. В резултат на това, пациенти дори с леко до умерено повишени нива на LDL-С могат да имат повишен сърдечносъдов риск. Фибратите (PPAR alpha агонистите) са фармакологична терапия на първи избор при пациенти със значима хипертриглицеридемия - те понижават нивата на TG по-ефективно от статините, поради което са по-подходящи при много високи нива TG и стойности на LDL-С от порядъка на прицелните. В проучването за вторична профилактика с gemfibrozil VA-HIT (Veterans Affairs High-density lipoprotein cholesterol Intervention Trial), в което 30% от участниците са с диабет и изявено ССЗ, медикаментът за период от пет години е намалил значимо риска за сърдечносъдови инциденти с 32%, главно поради редуциране на миокардния инфаркт с 22% и на сърдечната смърт с 41%. Обратно на тези данни, проучването FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) не установи значима полза от fenofibrate, прилаган за първична и вторична профилактика на КСБ при хора с диабет – несигнификантна редукция на риска за миокарден инфаркт или сърдечна смърт с 11% (p=0.16). Интересен факт е, че при лекуваните с фибрата е установено значимо намаляване на честота на нефаталния МИ с 24% (p=0.01), но тенденция към увеличаване на смъртността от КСБ с 19% (p=0.22). Това е най-голямото клинично изследване на дериват на фибратовата киселина при диабетна популация - в него участваха 9795 души с диабет тип 2, на възраст от 50 до 75 години, рандомизирани на fenofibrate 200 mg/ден или плацебо и проследявани за период от пет години. 22% от участниците и в двете групи са с анамнеза за КСБ. Post hoc подгрупов анализ на данните от FIELD установи сигнификантно намаление с 19% (p=0.004) на коронарните инциденти при пациентите без анамнеза за КСБ, но липса на протективен ефект при болните с предшестваща КСБ. Благоприятно действие е наблюдавано и при пациентите на възраст под 65 години (p=0.003), но не и при по-възрастните. Причините за разочароващите резултати от прилагането на fenofibrate за вторична профилактика на КСБ при пациенти с диабет са неизвестни. Една от вероятните причини е, че повече пациенти в групата на плацебо са получавали статини в сравнение с лекуваните с fenofibrate (в подгрупата с предшестващо ССЗ - 23% спрямо съответно 14% и в подгрупата без анамнеза за ССЗ - 16% спрямо съответно 7%). Поради това, може да се предполага, че статините са маскирали малко по-големите терапевтични ползи от фибрата. Друго обяснение може да бъде малкият ефект на fenofibrate върху HDL-C - през първите четири месеца е регистрирано увеличаване с 5% (сходно на резултатите от VA-HIT), но в края на FIELD разликата е само 1%. Благоприятните ефекти върху TG и LDL-C (намаляване с 29% и съответно с 12% на четвъртия месец) са поддържани в хода на цялото проучване. Това изключва вероятността незадоволителното влияние на фибрата върху HDL-C да се дължи на намален комплаянс (придържане към терапията) на пациентите. Редуцирането на нивата на TG с 29% в хода на FIELD не бе свързано със значимо намаляване на честотата на нефаталния МИ или на сърдечната смърт. Сходно, във VA-HIT, понижаванeто на TG с gemfibrozil също не е предиктор за намаляване на честотата на сърдечносъдовите инциденти - анализ на данните от това проучване показват, че единственият значим фактор е трайното повишаване на концентрацията на HDL-C. Фибратите са потентни средства за намаляване на TG (-20-50%), но имат умерен ефект върху HDL-C (+10-20%). Представителите на този клас могат да се различават по своите кардиопротективни действия. Тъй като gemfibrozil e доказал, че намалява сърдечносъдовия риск при пациенти с диабет, той може да бъде най-подходящият фибрат за лечение на хипертриглицеридемията в тази група пациенти. Проблемът е, че gemfibrozil взаимодейства със статините при тяхното глюкурониране, поради което повишава риска за рабдомиолиза при комбинираното им прилагане. Поради това, fenofibrate се смята за по-безопасен и с по-добра поносимост в това отношение. Fenofibrate не трябва да се използва като алтернатива на статините при пациенти с диабет, независимо от липидния им профил. Никотиновата киселина (niacin) е най-ефективното фармакологично средство за повишаване на HDL-C (+15-35%), като освен това понижава и концентрацията на TG (-20-50%). Има допълващ статините ефект върху атерогенния липиден профил. Поради потенциалната опасност niacin да влоши хипергликемията, особено при пациентите с диабет тип 2, то ADA препоръчва медикаментът да се прилага в доза 2.0 g/ден при тази популация, като кръвната глюкоза трябва да бъде мониторирана по-често и, ако е необходимо, дозите на антидиабетните средства да бъдат коригирани. Формулата с удължено освобождаване (Niaspan) се свързва с подобрен профил на поносимост (основният страничен ефект на никотиновата киселина с незабавно освобождаване е зачервяването на лицето в следствие на вазодилатация). Подходяща е за прилагане при пациенти с нисък HDL-C, в комбинация със статин. Комбинираното прилагане на статин и niacin може да коригира дислипидемията, наблюдавана често при пациентите с диабет, както и да намали честота на свързаните с нея сърдечносъдови инциденти с над 80%. Изводите за клиничната практика - Лечението на пациенти с диабет не трябва да бъде насочено само към подобряване на гликемичния контрол (прицелна стойност на А1с6.5%) с цел намаляване на микроваскуларния риск, но и към рисковите фактори за развитието на макроваскуларната болест като дислипидемия, артериална хипертония и тютюнопушене - Промяната в стила на живот е първична интервенция при всички пациенти с диабет. Те трябва да бъдат съветвани да намалят хранителния внос на наситени мастни киселини и на холестерол, да понижат теглото си (ако това е необходимо), да увеличат приема на фибри и физическата си активност. Подобряването на гликемичния контрол и ограничаването на приема на алкохол водят до намаляване на хипертриглицеридемията - Статините са първа линия фармакологична липидопонижаваща терапия при пациентите с диабет, тъй като доказаха, че са е високоефективни за първична и вторична профилактика на ССЗ при тази популация болни Д-р Камелия ПАВЛОВА * Механизмът на действие на статините се свързва с повишаване на катаболизма на LDL-C; намаляване на неговата продукция чрез инхибирането на чернодробната HMG-CoA редуктаза и увеличаване на експресията на LDL-C рецепторите. Те действат още чрез увеличаване на усвояването на липопротеините с много ниска плътност (VLDL) и на липопротеините с междинна плътност (IDL) чрез активизираните LDL (apo B/E) рецептори, което намалява плазмените триглицериди (VLDL) и понижава биосинтеза на холестерол като дава по-малко наличен холестерол за продукция на VLDL. Противопоказани са при активно или хронично чернодробно заболяване. Освен качествата си на липидопонижаващи средства, статините имат и плейотропни ефекти, които не зависят от прякото намаляване на нивата на LDL-C (-18-55%): - подобряват ендотелната функция, стимулират ендотелните прогениторни клетки и оказват ефекти върху неоваскуларизацията - повишават бионаличността на азотния окис в организма - имат антиоксидантни, противовъзпалителни, стабилизиращи атеросклеротичната плака ефекти - имат имуномодулационни и антитромботични ефекти - инхибират миграцията и пролиферацията на гладкомускулните клетки, и миокардната хипертрофия - инхибират апоптозата За допълнително понижаване на общия и на LDL холестерола, статините могат да се прилагат в комбинация с ezetimibe, който е инхибитор на рецептора за трансфер на холестерола от чревния лумен в съдовата система. Езетимиб блокира селективно интестиналната абсорбция на холестерола чрез свързването си с АВС протеините на експортните холестеролови помпи. АВС транспортерите са разположени в ентероцитите и съдействат за пренасянето на екзогенния холестерол и на растителните стероли от ентероцитите към интестиналния лумен, като по-този начин се ограничава абсорбцията на холестерола. Може да доведе до допълнително понижаване на LDL-С с 10-20%, като за разлика от секвестрантите на жлъчните киселини (смоли, свързващи жлъчните киселини), не води до увеличаване на TG и до опасност от влошаване на хипертриглицеридемията. ** Агонистите на активираните нуклеарни рецептори на пероксизомната пролиферация (PPAR)-алфа водят до понижаване на плазмените нива на TG и VLDL, и до увеличаване на HDL-C. Намаляват субфракцията на малките и плътни LDL частици. PPAR са ядрени рецептори, активирани от мастните киселини и произхождащите от тях ейкозаноиди. Подтипът алфа се експресира главно в тъкани с активен мастен метаболизъм (черен дроб, кафява мастна тъкан, бъбреци, сърце и скелетна мускулатура), докато гама (варианти 1 и 2) са локализирани най-вече в бялата и кафявата мастна тъкан, в черния дроб, и по-малко в сърдечната и скелетна мускулатура. Освен по локализацията си, PPAR изоформите се различават и по своята селективност и сензитивност към лиганди, поради което стимулират и различни коактиваторни протеини – alpha рецепторите регулират мастната обмяна и оксидативните процеси, възпалението и съдовата функция, докато изоформата gamma контролира гени, участващи в поемането и складирането на свободните мастни киселини, в адипогенезата и в поддържането на глюкозната хомеостаза. PPAR alpha потенцират окислението на мастните киселини в черния дроб, сърцето, бъбреците и скелетната мускулатура, като активирането на тази група рецептори се свързва с повишена експресия на липопротеиновата липаза и на аполипопротеин А-V (apo A-V), както и с понижаване на стойностите на чернодробния аpo C-III. Това води до намаляване на плазмените триглицериди в хиломикроните и VLDL частиците, освобождаване на мастни киселини, които се транспортират до адипоцитите или метаболизират в скелетната мускулатура. Активирането на PPAR alpha повишава експресията на чернодробните apo A-I и II, което увеличава нивата на HDL-С и промотира HDL-медиирания ефлукс на холестерол от макрофагите. Освен като терапия на атерогенните дислипидемии, преставляващи намален HDL-С и богати на триацилглицерол липопротеини, фибратите са ефективни и за преразпределение на LDL-С субкласовете в посока на увеличаване на фракцията на по-големите LDL частици. Противопоказани са при тежко бъбречно заболяване. Свързват се с повишен риск за диспепсия, холелетиаза и миопатия. *** Niacin блокира освобождаването на свободни мастни киселини и потиска чернодробния синтез на VLDL, което води до редуциране на TG и на броя на малките, плътни и атерогенни LDL частици. Този липиден модулатор е най-потентното налично до момента средство за повишаване на HDL-С. Формулата с удължено освобождаване, прилагана в комбинация със статин, може да бъде по-добър избор от фенофибрат при пациенти с диабет и нисък HDL-C. Никотиновата киселина не е подходяща за прилагане при пациенти с лош гликемичен контрол (A1c > 8%), тежка подагра (хиперурикемия) и пептична язва. Използвани акроними на проучвания: AFCAPS/TexCAPS = Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study ALLHAT-LLA = Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial HHS = Helsinki Heart Study ASCOT-LLA = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Study Trial - Lipid-Lowering Arm HPS = Heart Poretection Study PROSPER = Pravastatin in Elderly Individuals at Risk of Vascular Disease 4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study LIPID = Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease LIPS = Lescol Intervention Prevention Study VA-HIT = Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial За допълнителна информация: Mедицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg): Първична профилактика на сърдечносъдовите заболявания при диабет. Доктор D 2007, бр. 1, април Статини за първична сърдечносъдова профилактика при диабет. Доктор D 2007, бр. 1, април Европейски указания за контрол на диабета, преддиабета и сърдечносъдовата болест. Доктор D 2007, бр. 1, април Възможности за контрол на диабетната дислипидемия. Доктор D 2006, бр. 2, юни Обзор на медикаментите за терапия на дислипидемиите. MD 2006, бр. 1, февруари Използвани източници: 1. Reasner C. Rational Therapy of Mixed Dyslipidaemia in a Patient with Diabetes. Br J Diabetes Vasc Dis. 2007;7(1):25-30 www.bjdvd.co.uk 2. Tenenbaum A., Fisman E., Motro M. et al. Atherogenic dyslipidemia in metabolic syndrome and type 2 diabetes: therapeutic options beyond statins. Cardiovasc Diabetol. 2006; 5: 20 www.cardiab.com 3. Costa J., Borges M., David C., Vaz Carneiro A. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2006, 332: 1115-1124 www.bmj.com/cgi/content/full/332/7550/1115