Инсулиновата резистентност и бета-клетъчната дисфункция са двете ключови нарушения в патогенезата на диабет тип 2



01/07/2007
Неразбирането на прогресивната природа на диабет тип 2 и „клиничната инерция“ са главните причини за неконтролираната хипергликемия при тази популация пациенти Три вида хормони - инсулин, глюкагон и инкретини участват в глюкозната регулация Въпреки че пациентите с диабет тип 2 имат инсулинова резистентност, това нарушение не може самостоятелно да доведе до появата на диабетна хипергликемия. Ако бета-клетъчната функция е нормална, тя компенсира инсулиновата резистентност с повишена секреция на инсулин. Така например, при хората със синдром на инсулинова резистентност (метаболитен синдром) се наблюдава компенсаторна хиперинсулинемия, поради което те поддържат „нормогликемия“. Хората с диабет тип 2 имат абнормна бета-клетъчна функция, която не може да компенсира инсулиновата резистентност, и прогресивно намаляваща бета-клетъчна инсулинова секреция, поради което развиват хипергликемия. Бета-клетъчната функция е намалена с 50% по време на диагностицирането на диабет тип 2 и може да продължи прогресивно да се понижава с около 4% годишно, въпреки приложението на metformin, сулфонилурейни препарати и инсулин, показаха резултатите от проучването UKPDS. Екстраполирайки тези данни назад във времето, изследователите предполагат, че бета-клетъчното увреждане започва 5-10 години преди диагностицирането на диабет тип 2, като още в етапа на нарушен глюкозен толеранс има загуба на бета-клетъчна маса. Глюкозната стимулация in vitro на изолирани острови на Langerhans от панкреасната тъкан на диабетици потвърди, че при това състояние липсва ранната фаза на инсулиновия отговор (отсъства острият пик през първите няколко минути след приема на храна). Бета-клетъчната дисфункция: - представлява намалена способност на бета-клетките да отговарят на промените в кръвната глюкоза с адекватна секреция на инсулин в рания постпрандиален период - е причина за постепенното задълбочаване на хипергликемията и за появата на клиничен диабет Поради това, запазването на остатъчната бета-клетъчна функция и забавянето на прогресивната загуба на бета-клетъчната маса са важни терапевтични цели в контрола на диабет тип 2. Дефицитът на инкретиновия хормон глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) е друг ключов компонент в патофизиологията на заболяването, тъй като води до инсулинов секреторен дефицит (намален физиологичен отговор на инсулинова секреция към стимулацията с глюкоза), до повишени плазмени нива на глюкагон (увеличена чернодробна продукция на глюкоза) и до постпрандиална хипергликемия. Инкретините са ключови за бета-клетъчния отговор фактори, които участват в глюкозния метаболизъм. Те представляват полипептидни хормони, които се произвеждат в тънките черва. При здрави хора, смилането на хранителните вещества отключва секрецията и абсорбцията на инкретини в кръвообращението, а те от своя страна стимулират глюкозо-зависимата физиологична инсулинова секреция. Около 60% от постпрандиалната секреция на инсулин се дължи на действието на инкретините, което се нарича инкретинов ефект. При пациентите с диабет тип 2, инкретиновият ефект е намален. GLP-1 е важен инкретинов хормон, който има ключово участие в поддържането на цялостната глюкозна хомеостаза. В панкреаса, GLP-1 подобрява способността на бета-клетките да отговарят на промените на кръвната глюкоза. Той стимулира глюкозо-зависимата секреция на инсулин. При пациентите с диабет тип 2, секрецията на GLP-1 е намалена и това води до недостатъчна инсулинова секреция. GLP-1 упражнява директни и индиректни, остри и хронични ефекти, които позволяват на организма да саморегулира нивото на кръвната глюкоза. Остри ефекти: - увеличава глюкозо-зависимата секреция на инсулин от бета-клетките на панкреаса - потиска секрецията на глюкагон от алфа-клетките на панкреаса, което води до намаляване на чернодробната продукция на глюкоза - промотира чувство за засищане - регулира скоростта на изпразване на стомаха, като ограничава постпрандиалните екскурзии на глюкозата Хронични ефекти: - увеличава инсулиновия биосинтез - в животински модели, промотира бета-клетъчната пролиферация, неогенеза и диференциация - намалява in vitro апоптотичната клетъчна смърт в човешки острови на Лангерханс, като увеличава експресията на протективни гени, като bcl-2, и редуцира експресията на проапоптотични гени, като bax - запазва in vitro бета-клетъчната функция на човешки острови, вероятно регулирайки апоптозата При пациентите с диабет тип 2 има абнормен инсулинов и глюкагонов отговор. Болусното въвеждане на интравенозна (IV) глюкоза при хора без диабет води до бифазен инсулинов отговор - настъпва незабавна първа фаза на инсулиновия отговор през първите няколко минути, която е последвана от втора фаза на удължен инсулинов отговор. Ранният пик на инсулинова секреция при сходно болусно въвеждане на IV глюкоза е притъпен или липсва при пациентите с диабет тип 2 (плоска крива). Нарушението резултира в прекомерно и пролонгирано увеличаване на постпрандиалната плазмена глюкоза. В отговор на съдържаща въглехидрати храна, при хората без диабет не само се повишава инсулиновата секреция, но едновременно с това намалява глюкагоновата секреция от алфа-клетките на панкреаса. Понижаването на плазменото ниво на глюкагона води до редукция на чернодробната продукция на глюкоза. Обратно, хората с диабет тип 2 имат забавен и недостатъчен инсулинов отговор към постъпващата от храната глюкоза в кръвообращението, като реципрочната секреция на глюкагон не само, че не намалява, но дори парадоксално се увеличава при внос на въглехидрати. При популацията с новодиагностициран диабет тип 2 се наблюдава дори малко по-високо базално ниво на инсулин поради инсулиновата резистентност, но след глюкозно обременяване или нахранване – намален с над 50% инсулинов отговор в сравнение със здравите контроли. Освен това, времето на пиковата инсулинова секреция настъпва по-късно в сравнение със здравите контроли. Нарушенията в реципрочната секреция на инсулин и глюкагон са отговорни за прекомерните екскурзии на постпрандиалната глюкоза. Прогресиращата хипергликемия на гладно се дължи на глюкагон-медиираното увеличено освобождаване на глюкоза от черния дроб. Исторически, хипергликемията при диабет е смятана за нарушение в инсулин-медиираното постъпване на глюкозата в скелетните мускули и мастната тъкан, в следствие на абсолютен (бета-клетъчна дисфункция) или на относителен инсулинов дефицит (инсулинова резистентност на скелетните мускули и адипоцитите). Хипергликемията е разглеждана също така и като последица на прекомерната чернодробна продукция на глюкоза поради инсулинова резистентност на хепатоцитите и на адипоцитите във висцералната област. Въвеждането на инсулин или на инсулинови секретагози може да подобри инсулиновия, но не и глюкагоновия профил. Друг фактор, допринасящ за постпрандиалната хипергликемия, е ускореното стомашно изпразване при пациентите с диабет тип 2 в сравнение с хората без диабет. Патофизиологични промени при T2DM: - Прогресивна загуба на бета-клетъчна функция и маса - Парадоксално повишена секреция на глюкагон - Неконтролирана постпрандиална хипергликемия - Нарушени сигнали за засищане, което резултира в наддаване на тегло - Ускорено изпразване на стомаха - Намален инкретинов ефект Роля на инкретините в глюкозната хомеостаза Инкретиновите хормони бяха открити в резултат на 40-годишните опити на изследователите да установят коя е причината за повишения инсулинов отговор към постъпилата от храната глюкоза в кръвта. Тези хормони се секретират от ендокринните L и K клетки в интестиналната мукоза и тяхната роля е да участват в поддържането на глюкозната хомеостаза главно чрез стимулиране на инсулиновата секреция. Терминът In-cre-tin е въведен от немския изследовател Creutzfeldt и представлява комбинация от следните букви In-testin Se-cret-ion In-sulin (интестинална секреция, която води до отделяне на инсулин). Според определението на Creutzfeldt, инкретините са „освобождавани от червата фактори, които увеличават глюкозо-стимулираната инсулинова секреция“. Два са най-важните инкретини - GIP (gastric inhibitory polypeptide) и GLP-1 (glucagon-like peptide-1). Пациентите с диабет тип 2 са резистентни към действието на GIP, което го прави по-малко атрактивен като терапевтичен прицел. GLP-1 е пептид, който е изграден от 30 аминокиселини и представлява продукт на препроглюкагоновия ген. Секретира се от L клетките предимно в илеума и се метаболизира от ензима дипептидил пептидаза-IV (DPP-IV), известен още като Т-клетъчен антиген CD26. Секрецията и нивата на този инкретин са намалени при хората с диабет тип 2. GLP-1 участва активно в контрола на постпрандиалната кръвна глюкоза. Той увеличава глюкозо-зависимата секреция на инсулин (инсулинотропен ефект), инхибира секрецията на глюкагон (в резултат на това и чернодробната гликогенолиза и глюконеогенеза) и забавя стомашното изпразване. Засилва чувството за ситост, което води до намален прием на храна. GLP-1 стимулира транскрипцията на инсулиновия ген и инсулиновия синтез. Наред с това, той увеличава бета-клетъчната маса, намалявайки апоптозата (програмираната бета-клетъчна смърт) и повишавайки както бета-клетъчната репликация, така и неогенезата (образуването на нови бета-клетки от панкреасните каналчести клетки). Над 80% от ендогенно секретирания GLP-1 се разгражда от ензима DPP-IV, като времето на плазмения му полуживот е една-две минути (средно 90 секунди). За да се използва като терапевтично средство, нативният хормон трябва да се прилага с постоянна подкожна инфузия, което не е практично решение. Zander и сътр. установиха през 2002 година, че подкожната доставка с инсулинова помпа на нативен GLP-1 за период от шест седмици води до значимо намаляване на нивото на А1с, на теглото и до подобряване на първата фаза на инсулиновия отговор след въвеждането на глюкоза. Това доведе до концепцията за нов подход в лечението на диабет тип 2 с помощта на миметици или на аналози на ендогенно секретирия инкретин, които да имат по-дълъг плазмен полуживот. Фармакотерапия при диабет тип 2 Диабет тип 2 е прогресиращо заболяване - нивата на A1с се влошават с течение на времето, което налага прилагането на стъпалообразен терапевтичен алгоритъм: диетолечение и физическа активност, перорална монотерапия, перорална комбинирана терапия, перорална терапия плюс базален инсулин, по-нататъшно интензифициране на инсулиновото лечение (готови инсулинови смеси или базално-болусен режим). Необходимостта от екзогенен инсулин е проява на бета-клетъчна недостатъчност, която е ключов подлежащ компонент в патогенезата на диабет тип 2. Интензивното лечение, особено с инсулин или с инсулинови секретагози, може да подобри гликемичния контрол, но с цената на увеличен риск за хипогликемия и за наддаване на тегло. Тези две странични действия са основните бариери за оптимизиране на гликемичния контрол. Сулфонилурейните препарати (СУП), като glimepiride или glipizide, постигнат понижаване на А1с с 1 до 2%, въпреки че този ефект не може да бъде поддържан за много продължителен период от време. Проучвания показаха, че нивата на A1с се увеличават със средно 0.2 до 0.3% годишно, независимо дали пациентите са лекувани само с хранителен режим, сулфонилуреен препарат или с инсулин. Тази степен на влошаване на контрола съответства на прогресивната загуба на бета-клетъчната функция при повечето от хората с диабет тип 2. Останалите инсулинови секретагози, като repaglinide и nateglinide, осигуряват сходно понижаване на A1с, когато се прилагат до правилен начин (принципът е: „има хранене - взима се таблетка, пропуска се хранене – приемът на таблетката също се пропуска“). Ефектът на metformin е дозо-зависим, като максималната доза постига редукция на А1с с 2%. Тиазолидиндионите (глитазоните) - rosiglitazone и pioglitazone не винаги успяват да постигнат като монотерапия същата степен на понижаване на A1с като СУП и metformin, тъй като това зависи от стадия на диабета, в който са въведени. Те често са достатъчно ефективни, дори като монотерапия, когато се прилагат в ранните стадии на заболяването. Използват се и в комбинация с метформин или СУП. Резултатите от проучването DREAM показаха, че приложението на rosiglitazone при пациенти с нарушена глюкоза на гладно (НГГ) и/или с нарушен глюкозен толеранс (НГТ) за период от три години води до намаляване на развитието на диабет с 60% (p<0.0001), както и до възстановяване на нормалния глюкозен метаболизъм. Докладвани бяха обаче повече случаи на застойна сърдечна недостатъчност при лекуваните с глитазона. В проучването ADOPT, монотерапията с този медикамент бе свързана при новодиагностицирани пациенти с диабет тип 2 със значимо по-дълго поддържане на добър контрол (A1c<7%) в сравнение с лекуваните с metformin или със СУП (glibenclamide) – съответно в продължение на 60, 43 и 33 месеца. Glibenclamide демонстрира най-бързо изчерпване на действието, но при лекуваните с него бе регистриран най-нисък риск за сърдечносъдови събития. ADOPT не установи разлики в честотата на сърдечносъдовите инциденти между групите на rosiglitazone и метформин (който е общоприета първа линия терапия на диабет тип 2 поради доказани сърдечносъдови ползи в проучването UKPDS). Глитазоните (инсулиновите сенситайзери) намаляват инсулиновата резистентност на периферните мускули и адипозната тъкан (повишават оползотворяването на глюкозата), като някои проучвания показаха, че те имат известна способност да поддържат инсулиновата секреция, а вероятно и да забавят прогресивното намаляване на бета-клетъчната функция. Водят до задръжка на течности и до отоци, поради което са абсолютно противопоказани при пациенти със сърдечна недостатъчност (СН) клас III-IV по NYHA. Прилагането на rosiglitazone при хора със значими рискови фактори за сърдечносъдово заболяване (случаи с анамнеза за миокарден инфаркт, коронарна байпас хирургия, периферно съдово заболяване и СН клас I-II по NYHA) бе свързвано в обединен мета-анализ на 42 рандомизирани двойно-слепи клинични проучвания с повишена честота на миокардна исхемия в сравнение с плацебо или с други антидиабетни средства - увеличен риск за миокардни исхемични инциденти с над 30% - 1.99% спрямо съответно 1.55%). Повечето от тези проучвания са с шестмесечна продължителност. Лекарите, които предписват този медикамент, трябва да се придържат към ограниченията за неговото прилагане при пациенти със сърдечни заболявания, както е посочено в лекарствената инструкция. При всички случаи, терапията с rosiglitazone трябва да започва с минималната препоръчана доза, като по-нататъшното увеличаване на дозата трябва да бъде придружено от внимателно наблюдение за появата на нежелани странични действия, дължащи се на задръжката на течности. При влошаване на сърдечния статус, приложението на медикамента трябва да бъде преустановено. Според Американската сърдечна асоциация (AHA) и Американската диабетна асоциация (ADA), тиазолидиндионите, прилагани като монотерапия, водят до честота на сърдечна недостатъчност <1%, но вероятността се увеличава, когато са в комбинация с инсулин - 2-3%. Приложението на тиазолидиндиони с инсулин не е разрешено в ЕС. От двата глитазона, pioglitazone се свързва с по-благоприятен ефект върху липидния профил при пациенти с диабет тип 2 и дислипидемия (особено по отношение на триглицеридите). В проучването PROACTIVE (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events), той показа тенденция за намаляване на коронарните и периферните съдови исхемични инциденти, включително и на фаталния и нефаталния миокарден инфаркт. Друг клас антидиабетни средства са алфа-глюкозидазните инхибитори (acarbose), които при добра гастроинтестинална поносимост, са подходящи за подобряване на постпрандиалната хипергликемия, но като монотерапия водят до понижаване на А1с в по-лека степен (0.5-0.6%) в сравнение с останалите перорални антидиабетни средства. Обикновено се използват като допълнителна терапия. В проучването STOP NIDDM, лечението с acarbose бе свързано с намаляване на честотата на макроваскуларните инциденти с 50%, което вероятно се дължи на подобрения контрол на постпрандиалната гликемия. Постпрандиалната гликемия изглежда по-значим рисков фактор за смърт от гликемията на гладно, показаха резултатите от изследването DECODE (Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe). Прицелните нива на плазмената глюкоза на 2 час след нахранване (2чПГ) при пациентите с диабет са: <10 mmol/l (180 mg/dl), според ADA, <7.8 mmol/l (140 mg/dl), според Международната диабетна федерация, Американската асоциация на клиничните ендокринолози и Американската колегия до ендокринология (IDF/AACE/ACE). Поради прогресивната природа на диабет тип 2, не е изнедващо, че повечето от монотерапиите изчерпват своите възможности да поддържат оптимален контрол на нивата на A1с и необходимостта от комбинирано лечение е по-скоро правило, отколкото изключение при това заболяване. Важен въпрос обаче е дали този процес е напълно необратим. Всичките фармакологични терапии имат по-дългосрочна ефективност, когато са комбинирани с диетолечение и редовна физическа активност. Това е добре известен факт, проблемът е, че пациентите използват лекарствата, за да заместват с тях необходимостта от спазването на хранителен режим. Терапията при диабет тип 2 има за цел да постигне не само дългосрочен контрол на хипергликемията, но да намали и цялостния сърдечносъдов риск при конкретния пациент. Стратегията за понижаване на кръвната глюкоза, артериалното налягане и на липидните показатели (TG, общия холестерол и LDL-C) до прицелните нива показа, че може да редуцира за средно 7.8 години честотата на сърдечносъдодовата заболеваемост и смъртност в проучването STENO-2 (Steno Diabetes Centre, Копенхаген). При високи нива на кръвната глюкоза и нарушения в метаболизма на липидите се създава глюколипотоксична среда за бета-клетките, в резултат на което тяхната функция и маса постепенно намаляват. Хипергликемията води до „глюкозна токсичност“, а повишените нива на свободни мастни киселини, TG и акумулирането на TG между островните клетки – до липотоксичност, които заедно участват в прогресивното понижаване на глюкозо-стимулираната инсулинова секреция. Метаболитната токсичност е едновременно причина и следствие на инсулиновата резистентност. Затова, медикаментите, които подобряват инсулиновата чувствителност (глитазони или metformin), изглеждат рационално терапевтично решение. Метформин и rosiglitazone показаха, че намаляват прогресирането на преддиабетните състояния (НГГ/НГТ) в клиничен диабет. Заедно с генетичната предиспозиция и отлагането на амилоидни плаки между островните клетки, глюколипотоксичната среда създава условия за постепенна загуба на бета-клетъчна маса при диабет тип 2 поради увреждане на клетъчния метаболизъм (генериране на свободни кислородни радикали и на други високореактивни субстанции, които водят до оксидативен стрес и митохондриална дисфункция; намалено оползотворяване на глюкозата от митохондриите; образуване на междинни липидни продукти, включително на дълговерижен ацетил-коензим А и церамиди, които нарушават нормалните вътреклетъчни сигнални пътища и намаляват секреторния капацитет). Крайният хистологичен резултат е апоптоза и некроза на бета-клетките, което резултира в неконтролирана хипергликемия, а тя от своя страна води до прогресиране на диабетните усложнения. В най-ранните етапи на метаболитното нарушение (още преди преддиабетния стадий), бета-клетките компенсират инсулиновата резистентност, като секретират повече инсулин и амилин (хиперболична крива). Наблюдава се увеличаване на бета-клетъчната маса поради стимулиране на процесите на неогенеза, репликация и хипертрофия. На този етап, правилното поведение е да се намали инсулиновата резистентност посредством диета с цел да се постигне умерена загуба на тегло (с 5-10%) и редовна умерена до интензивна физическа активност (около 30 минути/ден). При някои случаи с нарушена глюкоза на гладно (НГГ), нарушен глюкозен толеранс (НГТ) или с комбинирано нарушение (НГГ/НГТ) като: млади пациенти (под 60 години), с индекс на телесна маса (ИТМ)35 kg/m2, фамилна история за диабет тип 2 (родственици по първа линия с това заболяване), повишени нива на TG, намален HDL холестерол, артериална хипертония и А1с>6.0%, наред с промяната в стила на живот, може да се обмисли назначаването на терапия с metformin (850 mg два пъти на ден), препоръчаха авторите на консeнсус, издаден от АDA през тази година (1). Данни от проучването DPP (Diabetes Prevention Program) показаха, че хората с НГГ/НГТ и ниво на А1с6.0% развиват два пъти по-често диабет в сравнение с останалото население. В това изследване, промяната в стила на живот бе свързана с намаляване на честотата на новопоявил се диабет с 58%, а лечението с metformin - с 31%. Протективните ефекти на метформин са значимо по-изразени обаче при пациенти под 60 години, както и при тези със затлъстяване (ИТМ35 kg/m2), поради което само в тази група той може да се прилага за профилактика на диабет тип 2. Всички пациенти с клиничен диабет тип 2 развиват прогресивна бета-клетъчна дисфункция, независимо от прилаганата терапия, показаха данните от UKPDS (в това проучване бяха използвани СУП, метформин и/или инсулин, но не и по-новите средства като глитазони или инкретинови аналози/DPP-IV инхибитори). Предизвикателство пред съвременния клиницист е да успее да контролира това сложно метаболитно нарушение така, че да осигури среда за стабилизация или дори за регенерация на бета-клетките. Бариерите за интензифициране на гликемичния контрол при диабет тип 2 с различните антидиабетни средства са: - хипогликемия [QQ] гастроинтестинално дразнене [QQ] изчерпване на ефекта поради прогресивната природа на заболяването (неминуемо влошаване на контрола с течение на времето и необходимост от фазово ескалиране на лечението, както и от преминаване към по-интензивни инсулинови режими) [QQ] лекарствено-свързано наддаване на тегло [QQ] отоци поради задръжка на течности и опасност от влошаване на сърдечния статус [QQ] ограничено приложение при възрастни хора и при случаи със застойна сърдечна недостатъчност и/или с бъбречно увреждане Антидиабетните средства, които се свързват с по-дългосрочно поддържане на бета-клетъчната инсулинова секреция, а вероятно и с превенция на загубата на бета-клетъчна функция и маса чрез стабилизация или регенерация, са: [QQ] инсулинови сенситайзери (глитазони) [QQ] GLP-1 миметици [QQ] GLP-1 аналози [QQ] DPP-IV инхибитори Нов терапевтичен подход - заместване на инкретиновата функция Терапията за заместване на инкретиновата функция включва GLP-1 миметици, GLP-1 аналози или DPP-IV инхибитори, които показват много обещаващи резултати в клинични проучвания и при началното прилагане на ободрените от тях в клиничната практика. GLP-1 аналози Exenatide (Byetta на Eli Lilly и Amylin) е първата инкретин-свързана терапия при пациенти с диабет тип 2. Представлява синтетична версия на пептид (exendin-4), изолиран от слюнката на гигантската рептилия Gila, обитаваща южнозападната част на САЩ. Този протеин е сходен на GLP-1 (50% хомоложност), поради което се свързва с GLP-1 рецепторите и упражнява ефектите на нативния инкретин. Ендогенно секретираният човешки GLP-1 се разгражда от DPP-IV в рамките на няколко минути. Exenatide е резистентен на действието на DPP-IV, поради структурни промени в неговата молекула (заместване на две аминокиселини). След инжекционното му приложение, exenatide се открива в плазмата до 10 часа, което го прави подходящ за двукратна дневна подкожна доставка. Експериментални проучвания показаха, че този GLP-1 миметик повишава експресията на ключови за бета-клетъчната функция и инсулиновия биосинтез и секреция гени, както и с увеличаване на бета-клетъчната маса. Освен това, еxenatide възстановява първата фаза на инсулиновия отговор към глюкозата (моделът наподобява този при здравите контроли) и намалява съотношението проинсулин/инсулин – два показателя, че подобрява бета-клетъчната функция. Главните странични действия са стомашночревно дразнене (главно гадене при 4% в сравнение с 1% при плацебо) и повишен риск за хипогликемия, когато се прилага в комбинация със СУП. При започване на терапия с този GLP-1 агонист, може да е необходимо намаляване на дозата на СУП. Освен подобрения гликемичен контрол, exenatide има предимството да води до понижаване на теглото (включително при прилагане на СУП), като това желано действие не се дължи на гаденето. Лечението с инсулин, което често също се прилага двукратно дневно, води до наддаване на тегло, което е нежелателно при пациентите с диабет тип 2. Независимо от това, exenatide не може да замести инсулина при случаите, които се нуждаят от заместителна инсулинова терапия за поддържане на контрола. Инкретиновият миметик постига значимо по-добър контрол на пострандиалната гликемия, докато базалният инсулин glarginе – на гликемията на гладно, без да оказва влияние върху отговора след нахранване, показаха резултатите от сравнително проучване. Тези данни показват, че exenatide е по-ефективен за понижаване на постпрандиалната гръвна глюкоза, а базалният инсулин – за намаляване на кръвната глюкоза на гладно. Приложението на glarginе води до увеличаване на теглото с 1 kg, а на exenatide - до намаляване с 2 kg. Byetta получи одобрение да се прилага като допълнително средство за лечение на диабет тип 2 в САЩ и ЕС (в комбинация с метформин и/или СУП, но не и с тиазолидиндиони). Данните от контролираните проучвания AMIGO (Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes) показаха, че еxenatide в доза 10 mcg двукратно дневно намалява А1с с над 1% за период на проследяване от 26 седмици. В групата, получавала exenatide 10 mcg двукратно дневно, в комбинация с перорални антидиабетни средства - 35 до 45% от пациентите постигат прицелното ниво A1с (7.0%). Изследва се като потенциална терапия за намаляване на апоптозата и за подобряване на бета-клетъчната преживяемост при пациенти с островноклетъчна трансплантация. Друг GLP-1 аналог - liraglutide, показа, че притежава дори още по-дълъг плазмен полуживот (около 12 часа) и поради това, ако бъде одобрен, ще може да се прилага подкожно еднократно дневно. Намира се във фаза 3 клинични проучвания. Liraglutide, прилаган в доза 0.75 mg еднократно дневно постига понижаване на теглото в сравнение с glimepiride 4 mg еднократно дневно, като води до сходно намаляване на нивото на А1с (-0.76%, NS). Антагонисти на дипептидил пептидаза-IV Дългодействащите селективни инхибитори на ензима дипептидил пептидаза (DPP)-IV удължават плазмения живот на нативния GLP-1, което е различен подход от усилването на активацията на GLP-1 рецепторите, постигано от синтетичния GLP-1 агонист exenatide или от другите резистентни на DPP-IV аналози на GLP-1. Sitagliptin (Januvia на Merck Sharp & Dohme) е първият представител на този клас, който бе одобрен да се прилага за лечение на диабет тип 2 като първа линия терапия или като допълнителна терапия в комбинация с метформин или с тиазолидиндиони. FDA одобри през април и комбинирания препарат Junumet (sitagliptin и metformin) на MSD, който в САЩ се продава на същата цена като Januvia. Vildagliptine (Galvus на Novartis) завърши фаза 3 клинични проучвания и в момента се оценява от FDA и EMEA. В напреднала фаза на клинично изследване се намира saxagliptine (Bristol-Myers Squibb и AstraZeneca), а в по-ранни етапи на развитие са още седем препарата, които се разработват от различни фирми, сред които Roche, Takeda, Eli Lilly и др. Антагонистите на DPP-IV се прилагат перорално, за разлика от exenatide. Те водят до увеличаване на плазмените нива на биологично активния GLP-1 (и на GIP) два до три пъти, което води до повишаване на инсулиновата секреция и до инхибиране на глюкагоновото освобождаване, като и двете действия са глюкозо-зависими. Ефектите на тези медикаменти върху теглото са неутрални – те не водят до неговото редуциране за разлика от exenatide, но не се свързват и с увеличаване на теглото за разлика от инсулина, инсулиновите секретагози и тиазолидиндионите. Демострират много добра, сравнима с плацебо, стомашночревна поносимост, както и много ниска честота на хипогликемия. Основните им нежелани действия могат да бъдат върху имунната система, поради блокиране на други ензими от групата на дипептидил пептидазите (DPP8, DPP9 и QPP). Профилът на безопасност на инхибиторите на DPP4 се определя от специфичността им по отношение на DPP8 и 9. Всички левкоцити (лимфоцити, миоцити, Jurkat U9 37 клетки) имат рецептори за DPP8 и 9. В експериментални изследвания, блокирането на DPP8/9 бе свързано: при плъхове с алопеция, тромбоцитопения, ретикулоцитопения, спленомегалия и мултиорганни хистологични изменения; при кучета - с гастроинтестинална токсичност, а в култури с човешки клетки – със забавена активация на Т клетките. Инхибирането на QPP (друга пептидаза от групата на DPP) бе асоциирано (само при плъхове) с ретикулоцитопения. Д-р Диляна ЯНКОВА За допълнителна информация: Заместването на инкретиновата функция: нов терапевтичен подход при диабет тип 2. Доктор Д 2007, 1/пролет: 34-36 http://mbd.protos.bg Използвани източници: 1. Diabetes and the GI tract: important interrelations www.medscape.com 2. Resurrecting the beta cell in type 2 diabetes: examining tomorrow’s breakthroughs today www.medscape.com 3. Diabetes, gastrointestinal hormones, and incretins: clinical implications www.medscape.com 4. Nathan D., Davidson M., DeFronzo R. et al. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance. Implications for care. Diabetes Care 2007, 30: 753-759 http://care.diabetesjournals.org/cgi/content/full/30/3/753