Хроника на една предизвестена атеросклеротична болест



01/07/2007
Патофизиология и естествена еволюция на диабет тип 2 Мнозинството от хората с диабет тип 2 развиват инсулинова резистентност години преди изявата на хипергликемията. В най-ранните стадии на нарушението, увеличената инсулинова секреция може да компенсира инсулиновата резистентност и поради това е възможно нивата на кръвната глюкоза да се поддържат в нормалните граници на гладно и постпрандиално. Със задълбочаването на бета-клетъчната дисфункция, нивата на секретирания инсулин намаляват и това води първоначално до неконтролирано повишаване на пострандиалните гликемични нива, а след това и на нивата на гладно. Рискът за микроваскуларни усложнения – диабетна ретинопатия и нефропатия - като цяло е свързан с ниво на хипергликемия, което е достатъчно високо, за да бъде поставена диагнозата диабет тип 2. Рискът за атеросклероза, водеща до атеросклеротична съдова болест, е повишен обаче в по-ранните етапи – още в преддиабетния стадий, като обичайно този риск е свързан с инсулиновата резистентност. Връзката на инсулиновата резистентност със сърдечносъдовите рискови фактори и атеросклерозата е доста сложна, като освен дисгликемията, участват още диспидемията, повишеното артериално налягане, ендотелната дисфункция и инфламация, нарушената тромболиза и другите аспекти на възпалението. Много хора имат дисгликемия пет до десет години преди нарушението им да бъде установено, така че значителна част от тях вече имат съдови (и неврологични) усложнения по време на диагностицирането на диабет тип 2. Американската диабетна асоциация (ADA) определи като нормална плазмена глюкоза на гладно (ПГГ) всяка стойност 5.6 mmol/l (100 mg/dl) и като нормална плазмена глюкоза на 2 час след орално обременяване със 75 g глюкоза - 7.8 mmol/l (140 mg/dl). За диабетни стойности се приемат: нива на ПГГ 7.0 mmol/l (126 mg/dl) и/или на 2 час след орално обременяване (2чПГ) 11.1 (200 mg/dl). Стойности на плазмената глюкоза на гладно или след обременяване/нахранване, които надвишават нормалните, но са под диагностичните за диабет, се определят като нарушена глюкоза на гладно (НГГ) или нарушен глюкозен толеранс (НГТ). Хората с НГГ, НГТ или и двете имат преддиабет. Преддиабетният стадий при много от случаите прогресира до клиничен диабет тип 2 (T2DM) през следващите десет години. Повишен риск за атеросклероза имат всички хора с преддиабет, като основната, но не единствената, причина за това са нарушенията в липидния и липопротеиновия метаболизъм. Проучвания показаха, че появата на диабет тип 2 може да се забави и дори да се предотврати. В проспективното изследване Diabetes Prevention Program, около 3200 души с НГТ са рандомизирани в три групи - интервенция за промяна в стила на живот, терапия с metformin или плацебо. Целта на интервенцията за промяна в стила на живот е да се постигне загуба на 7% от изходното тегло с помощта на диетично хранене и физическа активност, еквивалентна на бързо ходене, 30 минути дневно поне пет дни в седмицата. В сравнение с плацебо, тази умерена промяна в стила на живот бе свързана с 58% понижаване на прогресирането на преддиабета в диабет. Вече е известно, че можем да влияем върху прогресирането на преддиабета в клиничен диабет. Следователно, при хората с повишен риск за появата на диабет тип 2 трябва да се провежда скрининг за откриване на случаите с преддиабет. Този подход ще помогне да бъдат открити и пациентите с недиагностицирана до момента хипергликемия, така че при тях по-рано могат да се приложат необходимите интервенции за подобряване на метаболитния контрол и за повлияване на конкретните сърдечносъдови рискови фактори. Повечето от хората с преддиабет имат синдром на инсулинова резистентност. Синдромът на инсулинова резистентност включва: централно затлъстяване, дисгликемия, инсулинова резистентност, хиперинсулинемия, дислипидемия (типична е тридата от високи нива на триглицериди, нисък HDL холестерол и увеличени малки и плътни LDL частици), хипертония и други компоненти, които се свързват с повишен риск за развитието както на атеросклероза, така и на диабет тип 2. При едновременното наличие на три от пет конкретни рискови фактори, се приема, че е налице метаболитен синдром. Хората с метаболитен синдром (МетС) имат повишена инсулинова резистентост и висок риск за развитието на диабет тип 2, атеросклероза и всички придружаващи ги заболявания. ADA и European Association for the Study of Diabetes (EASD) издадоха съвместно становище, според което, при всички лица с един от главните сърдечносъдови рискови фактори, независимо от това дали той е компонент ли не на MeтС, трябва активно да се търси наличието и на останалите рискови фактори, както и да се предприемат мерки за агресивна промяна в стила на живот, които да доведат до намаляване на наличния риск за сърдечносъдово заболяване. При нива на рисковите фактори над нормалните граници, се препоръчва промяна в стила на живот. Болесно повишените нива трябва да се лекуват като заболяване. Всички сърдечносъдови рискови фактори трябва да се контролират индивидуално, като коригирането на всеки един фактор представлява отделна цел. Причината за подобно агресивно поведение е, че МетС се свързва с повишена смъртност от сърдечносъдово заболяване. Инсулиновата резистентност е ключов компонент в патофизиологията на диабет тип 2. Въпреки че генетичната предиспозиция играе роля, подлежащите генетични вариации, водещи до инсулинова резистентност, все още не са напълно уточнени. За сметка на това, много от факторите на околната среда са идентифицирани. Повишената висцерална или абдоминална адипозна тъкан е главната причина за развитието на инсулинова резистентност. Висцералната мастна тъкан е не само място за отлагане на триглицериди. Тя е активен секреторен орган, който произвежда и освобождава редица автокринни и паракринни субстанции, включително и модулатори на възпалението, които повишават риска за различни нарушения. Увеличените нива на повечето от тези субстанции могат допълнително да намаляват инсулиновата чувствителност и/или да водят до други нежелани действия. Изключение прави адипонектин, който е намален при инсулинова резистентност. Метаболитната токсичност (глюкозна и липотоксичност) е едновременно следствие и причина за инсулинова резистентност. Метаболитната токсичност, заедно с генетичната предиспозицията, води до загуба на бета-клетъчна маса и до прогресиране на диабета (появата на неконтролирана хипергликемия). Стадиите в развитието на заболяването са: висцерално затлъстяване и инсулинова резистентност, водещи до метаболитен синдром и диабет тип 2 - неконтролирана хипергликемия първоначално постпрандиално, след това на гладно и през цялото денонощие. Диабет тип 2 се дължи на бета-клетъчна недостатъчност, която резултира в намаляване на секретираните инсулинови нива с течение на времето. Влияние на колебанията в глюкозните нива Диабетът се характеризира с постпрандиални екскурзии на глюкозата, с увеличени нива на глюкозата на гладно и изобщо с повишена вариабилност на гликемията в сравнение с недиабетното състояние. Нивото на хемоглобин A1с достига 7.5%, ако през последните два-три месеца средното ниво на гликемията е било около 9.7 mmol/l (175 mg/dl). Въпреки това, A1с 7.5% може да е резултат от скокове на кръвната глюкоза до 16.7 mmol/l (300 mg/dl) и спадове до 2.8 mmol/l (50 mg/dl). Поради това, A1с е показател за средната гликемия, поддържана през предшестващите два-три месеца, но не дава информация за флуктуациите. Пиковете на кръвната глюкоза имат самостоятелен увреждащ съдовете ефект поради допълнителното увеличаване на оксидативния стрес. Оксидативният стрес води до повишено оксидиране на LDL, които стават по-атерогенни. В подобни условия се наблюдава и намаляване на възможностите на антиоксидантната система да улавя свободните радикали. Повишените нива на кръвната глюкоза по време на орално обременяване с глюкоза води до нарушаване на кръвоток-медиираната дилатация на а. brachialis (показател за ендотелна дисфункция). Абнормната вариабилност в нивото на кръвната глюкоза и гликемичните пикове причиняват оксидативен стрес и ендотелна дисфункция, които могат потенциално да увеличат риска за атеросклероза. В проучването Verona Diabetes Study, гликемичните колебания бяха свързани със значимо повишен риск за сърдечносъдова смъртност. Екскурзиите на кръвната глюкоза и оксидативният стрес оказват влияние върху протеин киназа C, което може да увеличи риска за микроваскуларни усложнения. Всекидневните абнормни вариации на гликемията се свързват също така с влошена когнитивна функция и влошено качество на живот. Данните за значението на постпрандиалната хипергликемия като по-добър предиктор за повишена смъртност, отколкото хипергликемията на гладно, са предимно от проучването Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE). Постпрандиалната хипергликемия и абнормните гликемични флуктуации могат да увеличават съдовия риск при хората с диабет. Освен това, постпрандиалната гликемия допринася за степента на повишаване на A1с – при стойности между 7.3% и 8.4%, нивата на кръвната глюкоза на гладно и постпрандиално имат равностойно участие. При ниво на A1с над 8.4%, кръвната глюкоза на гладно оказва по-голямо влияние, докато при стойности под 7.3% - пострандиалните колебания са тези, които играят по-важна роля. Това показва, че за да се постигне препоръчваното от ADA прицелно ниво на A1с под 7.0%*, при пациентите с диабет тип 2 е необходимо да се подобри не само контролът на кръвната глюкоза на гладно, но също така и на постпрандиалната глюкоза. В допълнение на това, при тази популация болни се препоръчва да се постигне контрол на артериалното налягане и на дислипидемията. Необходимо е да се преустанови тютюнопушенето и случаите, при които нямат противопоказания, да се прилага терапия с Aspirin. Доказано влияние на отделните терапевтични стратегии върху конкретните крайни резултати при диабет тип 2 Агресивно понижаване на теглото и контрол на постигнатото тегло: –подобрява липидния профил, кръвната глюкоза, артериалното налягане и останалите рискови фактори Агресивно липидопонижаване: –намалява честотата на сърдечносъдовите инциденти Агресивно понижаване на артериалното налягане: –намалява бъбречното увреждане, очните усложнения и сърдечносъдовите заболявания Агресивен контрол на кръвната глюкоза (Да се започва с това!): –намалява микроваскуларните събития, подобрява липидния профил Антитромбозна терапия: –намалява макроваскуларните събития *EASD препоръчва ниво на А1с 6.5% ADA смята, че ако няма опасност от значима хипогликемия, при отделни пациенти може да се опита да се постигне ниво на А1с, близко до нормалните стойности (<6%) За допълнителна информация: Първична профилактика на сърдечносъдовите заболявания при диабет. Доктор Д 2007, бр.1/пролет: 10-18 http://mbd.protos.bg